為什么新抗原疫苗可能成為下一個重大的癌癥免疫治療突破口？

　　2017年7月，英國科學雜志《Nature》同期發表兩項獨立臨床I期試驗結果，通過對腫瘤細胞進行DNA和RNA測序，尋找腫瘤細胞因基因突變而特異表達的新抗原（neoantigen），然后構建個性化的腫瘤疫苗，回輸到體內激活免疫細胞，并殺死帶有上述抗原的腫瘤細胞。這是首次在臨床試驗中取得成功的癌癥疫苗研究。

　　一直以來，人們就期望著有一種疫苗，能幫助免疫系統識別并根除癌癥。目前看來，新生抗原是腫瘤免疫治療的理想靶標。因為新生抗原只在腫瘤中進行特異性表達，所以幾乎不太可能誘導耐受性，損傷正常組織細胞。

　　根據CBinsights在最近發布的一份報告中的觀點，新抗原疫苗和之前那些失敗的腫瘤疫苗非常不同，它是一種高度“個性化”的疫苗，已經被奉為癌癥治療的下一個重大突破。

　　以下是動脈網為您編譯的該報告的主題內容：

　　一、新抗原是什么？

　　二、新抗原疫苗帶來了更個性化的癌癥治療藥物

　　二、新抗原疫苗如何發揮作用？

　　三、研究進程如何？

　　四、開發新抗原疫苗的公司

　　五、新抗原疫苗下一步如何發展？

　　免疫療法已在抗癌斗爭中占據了中心地位。一些免疫療法通過尋找存在于癌細胞表面的抗原（通常由蛋白質組成）來治療疾病。有時，正常細胞也會表達某些抗原，這些抗原如果被大量破壞，會對健康構成巨大威脅。

　　因此，研究人員越來越多地將新抗原疫苗作為一種癌癥治療方案。

　　新抗原是什么？

　　新抗原是僅在癌細胞上發現的蛋白質片段。由于它們的獨特性質，靶向它們可以讓患者的免疫系統發現并攻擊癌細胞，而不是攻擊健康細胞。

　　自2015年首次使用這種新抗原疫苗進行人體臨床試驗以來，人們對該領域的興趣不斷上升。

　　人們對新抗原的興趣變化（圖片來源：CBinsights）

　　癌細胞難以追蹤，因為它們具有不斷適應不同環境的神奇能力。而新抗原提供了一種新的、復雜的方法來追蹤這些癌細胞。

　　雖然這仍然是一個新的研究領域，只有早期的數據可用，但我們已經可以看到既有企業，以及初創企業在這一領域進行投資。

　　下面，我們將深入研究新抗原疫苗的工作原理，以及為什么這項技術可能是治愈癌癥的關鍵。

　　新抗原疫苗帶來了更個性化的藥物

　　癌癥是棘手的，因為異常細胞的快速生長往往可以繞過許多防御機制，不被免疫系統發現。此外，抗原經常在正常細胞和癌細胞上表達，使身體免疫力低下的部位更容易受到攻擊。

　　這就為新抗原的介入提供了機會。

　　新抗原是癌癥特異性突變

　　可以把新抗原想象成癌細胞表面的無線電天線。

　　我們的目標是找到這些天線，并觸發被稱為T細胞的白細胞來攻擊癌細胞。

　　由于只有癌細胞表達新抗原，因此這些新抗原是免疫系統在不傷害正常細胞的情況下攻擊的理想目標。如果研究人員能夠預測出患者腫瘤上存在哪些抗原，他們就能夠使免疫系統去追蹤這些抗原。

　　一般癌癥免疫周期（圖片來源：CBinsights）

　　新抗原有兩種亞型：

　　共享新抗原，這不是個體或腫瘤類型所特有的，兩個不同的人也可能擁有相同的新抗原。

　　個性化新抗原，對個體腫瘤具有高度特異性。

　　由于某些癌癥的高突變率，導致產生更多的新抗原。但這實際上是可取的，因為更多的新抗原意味著更多的免疫系統追蹤目標。

　　這種情況發生在黑色素瘤（皮膚癌）和肺癌等癌癥上，這就是探索使用新抗原疫苗的新臨床試驗針對這些癌癥的原因。事實上，自2015年以來，使用新抗原疫苗的3項關鍵臨床試驗都以黑色素瘤為靶點。

　　新抗原疫苗遞送平臺

　　疫苗通常由它們試圖攻擊的細胞的弱化或死亡形式組成，研究人員正在據此尋求開發個性化的基于新抗原的疫苗。這種疫苗可以注射到患者體內，幫助刺激免疫反應。

　　除了選擇產生最強免疫反應的新抗原外，研究人員目前還在進行研究，以評估哪些新抗原傳遞平臺最有效。

　　由于每種疫苗的生物學特性不同，每種疫苗平臺都有其自身優缺點，但它們都試圖利用新抗原來誘導抗腫瘤反應。

　　以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗平臺，有幾個基于這些平臺的早期臨床試驗正在進行中。

　　合成長肽疫苗（Synthetic long peptide，SLP）：多肽疫苗是臨床試驗中最常用的疫苗。它可以同時調用兩種類型的T細胞（機體的防御細胞）來引發免疫反應。

　　然而，與其他平臺不同的是，SLP疫苗需要疫苗中的額外成分——佐劑（adjuvant）。佐劑必須與新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反應。

　　RNA疫苗：產生新抗原多肽的RNA分子也可作為靶向癌細胞的疫苗平臺。

　　RNA疫苗不需要額外的佐劑來刺激免疫反應，因為它是許多病原體的遺傳物質，我們的免疫系統已經對這些病原體分子保持警惕。然而，這種疫苗平臺研發起來也相對困難。

　　樹突狀細胞疫苗：樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞（APCs）在人體免疫中發揮重要作用，它們處理抗原并將其呈遞在細胞表面，然后刺激T細胞反應。它的缺點有兩個，一是高成本，二是勞動密集型制造過程。

　　以病毒或細菌為基礎的傳遞平臺也被用來在這些疫苗中攜帶新抗原。一種叫做單核增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的細菌已經成為一種有潛力的選擇。

　　新抗原疫苗如何發揮作用？

　　大多數研究人員使用計算機模擬方法，該方法使用算法預測哪些新抗原將根據患者的腫瘤特征，使免疫系統最有效地發揮作用。

　　相反，有些人選擇離體方法，提取腫瘤細胞并進行實驗，以確定哪些新抗原產生哪種效應。

　　新抗原疫苗是根據病人的具體腫瘤情況進行個性化接種的，雖然不同的公司在開發這些疫苗時會存在一些差異，但制造新抗原疫苗也存在一般步驟：

　　1、對腫瘤進行活檢。從病人身上提取腫瘤樣本，進行進一步的實驗室測試。這使得研究人員有能力對腫瘤的輪廓做出更詳細的推斷；

　　2、進行測序和計算分析。研究人員對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子組（基因組中最終產生蛋白質的部分）進行測序。這使得研究人員能夠在腫瘤細胞中尋找獨特的突變，比如插入或刪除額外的DNA堿基對；

　　3、預測并選擇特定的新抗原作為靶點。這一步涉及識別患者特定的腫瘤突變，即新抗原。這些新抗原更有可能引起患者免疫系統的反應，并吸引T細胞攻擊癌細胞。一些公司正在開發它們的數據，以及預測算法，以達到更高的精確度；

　　4、開發個性化疫苗。基于預測的新抗原能夠刺激免疫系統對癌細胞發起攻擊，利用傳遞載體（如肽、RNA等）設計個性化疫苗；

　　5、注射新抗原疫苗。開發出疫苗之后，將其注射給病人。

　　圖片來源：CBinsights

　　檢查點抑制劑可以提高新抗原疫苗的效率。

　　一些公司將上述疫苗與另一種免疫療法（檢查點抑制劑）結合起來，以加強免疫系統對仍可能逃脫的癌細胞的攻擊。

　　正常情況下，免疫系統利用T細胞追捕外來病原體，如細菌或病毒，然后部署其他免疫細胞進行攻擊。

　　但是癌細胞的獨特之處在于它們能夠避免被免疫細胞發現。

　　事實上，癌細胞可以隱藏在細胞表面的“盾牌”后面，欺騙T細胞。這使得癌細胞能夠與正常細胞融合，避免引發免疫攻擊。

　　這就是檢查點抑制劑發揮作用的地方。它可以阻止癌細胞“欺騙”T細胞，使T細胞正確識別和攻擊癌細胞。

　　圖片來源：CBinsights

　　檢查點抑制劑屬于核心免疫療法類別，通常由靜脈注射，自2011年以來已經有批準藥物進入市場。

　　這種療法與新抗原疫苗進行聯合治療，可獲得更高的癌細胞根除效率。

　　研究進程如何？

　　與檢查點抑制劑等經驗豐富的療法相比，新抗原疫苗在癌癥免疫治療領域仍然很新。雖然在本世紀初有研究證明了免疫系統和新抗原之間的關系，但人類研究才剛剛起步。

　　2015年，首個使用新抗原疫苗的人類臨床試驗公布了試驗結果。

　　該研究招募了3名黑色素瘤患者，每位患者接種一種以樹突狀細胞為載體的疫苗。結果表明，這些新抗原的釋放刺激了更多T細胞的產生。這表明疫苗能夠提醒免疫系統，對需要攻擊的癌細胞做出反應。

　　2017年，另外兩項研究發表了關于檢測新抗原疫苗對人類有效性的試驗結果。

　　Neon Therapeutics公司的兩位聯合創始人Nir Hacohen和Catherine Wu幫助進行了其中一項研究。在這項研究中，6名黑色素瘤患者接種了一種由多達20種新抗原組成的肽基新抗原疫苗。在2.5年內，其中4名患者的癌癥痊愈。其余2名患者在接受檢查點抑制劑的額外治療后，癌癥痊愈。

　　研究設計如下圖所示:

　　圖片來源：CBinsights

　　在2017年的另一項研究中，德國美因茨約翰內斯古騰堡大學（Johannes Gutenberg University of Mainz）研究人員、癌癥治療公司BioNTech創始人兼首席執行官Ugur Sahin利用RNA分子研發疫苗，每種疫苗都含有10種新抗原混合物。

　　這些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12-23個月內，8名患者擺脫了癌癥，一名患者在接受檢查點抑制劑治療后病情好轉。

　　如上所述，侵襲性皮膚癌黑色素瘤是這3個臨床試驗的關鍵靶點，因其高突變率，使得新抗原更容易攻擊癌癥。

　　制造新抗原疫苗的公司

　　制藥公司正在使用不同的技術和平臺開發其專有的新抗原疫苗。下面，我們來看看該領域的主要參與者，以及他們所取得的進展。

　　BioNTech

　　德國的BioNTech公司是新抗原疫苗領域的關鍵參與者。

　　該公司針對癌癥的個體化疫苗（IVAC）)Mutanome平臺利用RNA分子定制新抗原疫苗，其FixVAC治療針對癌癥患者之間的共享抗原。

　　BioNTech正在使用其IVAC Mutanome平臺進行臨床試驗，該平臺針對三陰性乳腺癌、黑色素瘤和多種腫瘤類型。根據該公司的計劃，其中一項試驗與制藥公司基因泰克（Genentech）合作進行。

　　圖片來源：CBinsights

　　BioNTech已從富達投資（Fidelity Investments）和Redmile Group等投資者那里獲得了總計2.7億美元的公開融資。去年8月，該公司還宣布與輝瑞制藥（Pfizer）建立了合作伙伴關系，雙方共投資1.2億美元開發基于mRNA的流感疫苗。

　　Genocea Biosciences

　　Genocea Biosciences的ATLAS平臺使用離體方法來創建個性化的新抗原疫苗。2014年上市之前，Genocea就從北極星（Polaris Partners）、葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）和強生創新（Johnson & Johnson Innovation）等公司籌集了9100萬美元。

　　該公司主要的新抗原癌癥疫苗GEN-009目前正在為其包括黑色素瘤、肺癌在內的1a/2期臨床試驗招募患者。

　　圖片來源：CBinsights

　　Genocea在去年11月舉行的第33屆癌癥免疫治療學會（SITC）年會上公布的最新數據顯示，在小鼠模型中可能存在“抑制性”新抗原，這種新抗原能促進腫瘤生長。這一新數據表明，免疫系統的反應也可能被這類促進腫瘤增殖的新抗原所操縱。

　　Neon Therapeutics

　　Neon Therapeutics也是新抗原領域的一個重要參與者，它的兩位聯合創始人Nir Hacohen和Catherine Wu進行了上述3項關鍵臨床試驗中的一項。事實上，Neon的藥物研發是麻省理工學院布羅德研究所、哈佛大學以及達納-法伯癌癥研究所共同努力的結果。

　　和該領域的其他公司一樣，Neon的藥物產品線包括一種個性化疫苗（NEO-PV-01）和一種共享抗原疫苗（NEO-SV-01）。

　　圖片來源：CBinsights

　　該公司第一階段臨床試驗于2016年開始，包括由合成肽制成的新抗原疫苗，并添加了檢查點抑制劑Nivolumab。該試驗針對黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌。

　　去年8月上市前，Neon公開募集了總共1.61億美元資金。投資者包括Third Rock Ventures、Nextech investment、Access Industries和Wellington Management。

　　Gritstone Oncology

　　Gritstone Oncology采用計算機模擬方法來處理新抗原疫苗，并使用其專有的AI平臺EDGE來預測哪些新抗原將導致更高的免疫細胞部署可能性。

　　該公司有兩種新抗原產品，GRANITE-001根據每個患者的具體腫瘤情況進行個性化治療，而SLATE-001則用于具有某些共同新抗原的患者。

　　圖片來源：CBinsights

　　Gritstone有一項針對晚期實體腫瘤（肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌和結腸直腸癌）的國際1/2期臨床試驗。該試驗原定于2018年10月開始，但尚未開始招募患者。

　　在從Versant Ventures、Clarus和谷歌風投等投資者那里融得1.95億美元資金后，Gritstone于2018年9月份上市。

　　其他公司

　　生物技術公司Agenus正在開發其AutoSynVax （ASV）新抗原疫苗，該疫苗與佐劑一起，用于實體腫瘤患者，目前正在進行第一期試驗。

　　2016年以來，專注于mRNA的癌癥治療公司Moderna Therapeutics與制藥巨頭默克（Merck）合作，利用Keytruda開發了基于mRNA的個性化癌癥疫苗。Keytruda是一種幫助免疫系統檢測癌細胞的抗體。

　　新抗原的下一步是什么?

　　目前新抗原面臨的挑戰包括個性化疫苗的配方，以及制造過程中的時間滯后問題。

　　針對患者的腫瘤特征，每種疫苗都具有特異性，需要時間來提取腫瘤樣本、預測哪些新抗原會刺激理想的免疫反應、研發疫苗，然后進行疫苗接種。隨著這些流程的不斷完善，未來這些時間線都可能會縮短。

　　新抗原疫苗在對抗癌癥方面，仍是相對較新的方法。

　　到目前為止，業內只進行了小規模的1期臨床試驗，主要集中于高突變癌癥，如黑色素瘤或非小細胞肺癌。隨著制藥公司加緊進行更多的第二階段試驗，證明各自疫苗的有效性，這一領域將成為更大的研究重點。

　　特別是，隨著研究人員對新抗原了解的不斷加深，使用檢查點抑制劑或化療的聯合療法可能會更加普遍。

　　我們也看到了操縱免疫細胞去尋找新抗原的不同方法。截至目前，研究主要集中在注射新抗原來刺激T細胞攻擊腫瘤細胞這一點上，但也開始出現一些著眼于其他策略的新興研究。

　　例如，Ziopharm Oncology公司的睡美人（Sleeping Beauty）新抗原產品旨在設計T細胞受體（TCRs）。這種受體位于T細胞表面，能夠識別新抗原并殺死腫瘤細胞。

　　圖片來源：CBinsights

　　轉基因T細胞的轉移提供了另一種靶向新抗原的方法，并可能與新抗原疫苗一起，作為一種雙重療法。

　　隨著越來越多的科學數據揭示新抗原治療的療效，以及它如何影響不同的癌癥類型（包括低突變率和高突變率），新抗原疫苗正逐漸成為癌癥研究中的一個有前景的領域。

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