新冠病毒直接來源于蝙蝠嗎？這些問題需要解答

　　新京報訊（記者 李玉坤）近日，有媒體報道稱國外科研機構發現蝙蝠體內的冠狀病毒存在直接感染人類的可能。記者發現，中科院武漢病毒所研究員石正麗團隊在2017年底和2018年初發表的多篇論文，已經發現蝙蝠體內SARS相關冠狀病毒感染人類的證據。

　　目前，在動物體內發現的SARS相關冠狀病毒，與正在流行的新冠病毒最相似的，也是石正麗團隊在云南省一個偏僻洞穴中發現的中華菊頭蝠體內的冠狀病毒，基因序列相似度達96.2%。相關研究還證明，新冠病毒與SARS病毒同源，相似度79.5%。

　　鑒于蝙蝠與人類的交集不多，目前科研界普遍認為存在中間宿主，香港大學教授管軼、華南農業大學教授沈永義、廣東省生物資源應用研究所研究員陳金平等把目光投向了被走私最多的野生哺乳動物——穿山甲。三個團隊拿到了廣東和廣西海關2017年到2019年打擊走私繳獲的馬來亞穿山甲樣本，檢測發現，這些馬來亞穿山甲體內冠狀病毒與新冠病毒基因序列一致性在90%左右（三個團隊檢測的數據不盡相同）。

　　但這個數據并不讓人信服穿山甲就是“中間宿主”，畢竟當年在SARS中間宿主果子貍體內發現的病毒，與人類SARS病毒基因序列一致性達到99.8%。不過，也有一些支持穿山甲作為中間宿主的證據。

　　雖然有國外研究機構稱蝙蝠攜帶新冠病毒可能直接感染人，但該機構目前沒有展示過硬的證據和發表新論文，目前蝙蝠冠狀病毒直接感染人的證據主要是石正麗團隊2017年底和2018年初發表的論文，其中一篇論文直接鎖定了SARS病毒源頭宿主是中華菊頭蝠，論文介紹了6名村民血清陽性，并預測蝙蝠體內SARS相關冠狀病毒感染人后，可能會引發類似SARS的疾病。

　　目前來看，無論是蝙蝠體內病毒直接感染人，還是穿山甲作為中間宿主參與了新冠病毒的重組和轉移，都有幾個亟須解答的問題。

　　疑問1

　　新冠病毒受體結合域為何與穿山甲冠狀病毒更相似？

　　從目前公布的基因序列來看，新冠病毒與石正麗公布的在云南發現的中華菊頭蝠體內冠狀病毒（Bat-CoV-RaTG13）更相似，二者基因序列的相似度達96.2%，而穿山甲體內冠狀病毒與新冠病毒的一致性大約是90%。

　　上海科技大學iHuman研究所研究員趙素文就撰文指出，論起和新冠病毒的親疏遠近，還是蝙蝠冠狀病毒RaTG13排第一，穿山甲冠狀病毒目前屈居第二。

　　但也有一項證據不利于蝙蝠冠狀病毒與新冠病毒更相似的結論。就作為冠狀病毒侵入人體起主要作用的受體結合域（RBD）而言，穿山甲冠狀病毒與新冠病毒更相似。管軼團隊論文顯示，廣東穿山甲冠狀病毒和新冠病毒在RBD的五個關鍵殘基上具有相同的氨基酸，而蝙蝠冠狀病毒（RaTG13）僅有一個氨基酸相同。陳金平等人從ACE2受體方面分析，發現穿山甲體與人體內的ACE2高度一致。

　　美國貝勒醫學院（休斯頓）Matthew Wong認為，似乎在穿山甲中發現的冠狀病毒株與蝙蝠病毒株之間的重組中產生了新冠病毒的受體結合域。不過，管軼等人并不傾向于發生了重組，而是認為產生了趨同進化。

　　疑問2

　　新冠病毒S蛋白的Furin酶切割點位是從哪里來的？

　　新冠病毒測序出來之后，很多科學家都發現了一個很重要的特點，S蛋白（spike protein，或者翻譯為刺突蛋白、長釘蛋白、穗蛋白，就是冠狀病毒的“皇冠尖”，文中所說的“受體結合域”就在S蛋白上，負責和受體結合，讓病毒進入細胞。——記者注）可能存在Furin蛋白酶切位點。

　　南開大學高山等人在國際上第一個報道了這一重要的變異，他們的論文在2月2日就提交在中科院預印本ChinaXiv網站。高山的論文稱，這一發現暗示了武漢2019冠狀病毒可能在感染途徑上與SARS冠狀病毒有較大差異，該病毒可能采用了HIV、鼠肝炎冠狀病毒等其它病毒的包裝機制，而不同于SARS等其它大部分Beta冠狀病毒。由于包裝機制的改變，武漢2019冠狀病毒S蛋白獲得了更高的侵染細胞的效率，這可能是其傳播能力大于SARS冠狀病毒的一個原因。此外，一些禽流感病毒也可以通過突變獲得一個Furin蛋白酶切位點，以提高其侵染細胞的效率。

　　美國斯克里普斯研究所克里斯蒂安·安德森團隊發文解釋，這個切位點可增強細胞和細胞融合，但不會影響病毒進入。多元切割位點允許Furin蛋白酶和其他蛋白酶有效切割，并且可以快速復制和傳播病毒。

　　也就是說，新冠病毒采取了HIV（艾滋病毒）的包裝方式，和禽流感一樣感染效率更高。這是SARS病毒所不具備的，也沒有在蝙蝠冠狀病毒、穿山甲冠狀病毒中發現。有研究人員認為，新冠病毒比其他親緣近的病毒多了Furin切割位點，受體結合域與整體親緣更近蝙蝠冠狀病毒的相似度還不如整體親緣更遠的穿山甲冠狀病毒，“如果完全通過自然進化獲得這些獨特性，非常不可思議”。

　　因此，這也使得“新冠病毒人造說”在發病初期甚囂塵上。但這個論斷已經被國際上數十名科學家聯名反駁，他們在柳葉刀上發文稱，“嚴厲譴責目前網絡上一些愈演愈烈的圍繞新型冠狀病毒的陰謀論，尤其是那些宣稱病毒并非來自自然界，而是‘人造’出來的某種生化武器的陰謀論”。

　　疑問3

　　考慮到蝙蝠冬眠季，“零號病人”是怎樣被感染的？

　　新冠肺炎最先在武漢暴發，武漢的環境氣候特征被研究者考慮在內。

　　在石正麗正式發布云南蝙蝠毒株（Bat-CoV-RaTG13）前后，中國疾控中心武桂珍等人就研究了基因庫中的蝙蝠冠狀病毒樣本，發現與在中國浙江舟山采集的兩種蝙蝠SARS相關冠狀病毒序列同一性為88%，分析新冠病毒的源頭宿主可能是蝙蝠，但一些事實表明另一只動物正在充當蝙蝠與人類之間的中間宿主。這一研究發表在柳葉刀。

　　武桂珍等人做出這一判斷的一個原因，就是認為新冠肺炎暴發于2019年12月下旬，當時武漢大多數蝙蝠物種正在冬眠。此外，他們認為華南海鮮市場上沒有出售或發現蝙蝠，而有各種非水生動物（包括哺乳動物）。

　　隨著研究的深入，起源于華南市場這一結論也慢慢受到質疑。尤其是中科院西雙版納熱帶植物園副研究員郁文彬等人基于全基因組數據的分析，發現其他地方（甚至國外）出現的多個單倍型在有華南市場接觸史的樣本中沒有發現，也沒有進化關系，甚至有的單倍型在武漢都沒有發現。華南市場的病毒，可能是去年11月中下旬輸入的。

　　云南的蝙蝠活動規律也似乎不太一樣。

　　石正麗團隊2017年11月底發表的論文顯示，對云南的單個洞穴中的SARS相關冠狀病毒進行縱向監測時發現，蝙蝠糞便樣品中的冠狀病毒隨采樣時間變化。通常，秋天（9月和10月）的陽性率高于春天和初夏（4月和5月）。他們解釋，這可能是由于出現了一個易感染的新生蝙蝠群，這些新生蝙蝠在分娩之后還沒有自身的免疫力。另外，在不同采樣日期，洞穴中蝙蝠物種也有變化，他們在2012年9月檢測的陽性率達到51.3%，那時大多數樣品來自中華菊頭蝠；但在2015年5月，145個樣品中只有3個呈陽性，三葉蹄蝠是洞中主要物種。

　　武漢之外，其他地方，尤其是熱帶的人們，有更多機會接觸蝙蝠，東南亞部分地區，甚至將體型碩大、肉質肥厚的果蝠作為野味。石正麗團隊2015年在昆明市晉寧區夕陽彝族鄉4個蝙蝠洞附近村莊發現了6例SARS相關冠狀病毒血清檢測陽性村民，這6人都沒有癥狀，也未曾接觸過SARS病毒。其中一人曾去過深圳。但幸運的是，這6人的口腔和糞便拭子，以及血細胞的病毒核酸檢測，均無陽性。科研工作者在蝙蝠采樣時，也可能使自己暴露在蝙蝠的血液和排泄物中。武漢市疾病預防控制中心田俊華曾描述，“蝙蝠尿液像雨點從頭頂滴到身上”，“好幾次蝙蝠血直接噴在了皮膚上”，增加了感染蝙蝠病毒的風險。

　　這些疑惑可能需要“零號病人”來解答，以確定他接觸的是什么動物。以MERS為例，切斷單峰駱駝到人的傳播后，疫情很快就被控制住。不過，新冠病毒相較于MERS病毒的高傳播率，增加了溯源的難度。

　　【參考論文】

　　4篇發表在生物學論文預發布平臺bioRxiv與穿山甲冠狀病毒相關的論文手稿：

　　1、香港大學教授管軼等人的論文Identification of 2019-nCoV related coronaviruses in Malayan pangolins in southern China（華南地區馬來亞穿山甲中2019-nCoV相關冠狀病毒的鑒定）；

　　2、華南農業大學教授沈永義等人論文Isolation and Characterization of 2019-nCoV-like Coronavirus from Malayan Pangolins（馬來亞穿山甲中新冠類似病毒的分離與鑒定）；

　　3、廣東省生物資源應用研究所研究員陳金平等人的論文Are pangolins the intermediate host of the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) ?（穿山甲是新冠病毒的中間宿主嗎？）；

　　4、Matthew C. Wong等人在2月7日提交的Evidence of recombination in coronaviruses implicating pangolin origins of nCoV-2019（冠狀病毒重組的證據表明新冠病毒來源于穿山甲）。

　　2017年11月底到2018年2月，石正麗團隊在美國生物學期刊PLOS Pathogens（《病原學》）、武漢病毒研究所英文期刊Virologica Sinica （《中國病毒學》）發表3篇論文：

　　5、Discovery of a rich gene pool of bat SARS-related coronaviruses provides new insights into the origin of SARS coronavirus（《蝙蝠SARS相關冠狀病毒豐富基因庫的發現，為研究SARS病毒的起源提供了新的見解》）；

　　6、Longitudinal Surveillance of Betacoronaviruses in Fruit Bats in Yunnan Province, China During 20092016（《2009-2016年間云南省果蝠中Beta冠狀病毒的縱向監測》）；

　　7、Serological Evidence of Bat SARS-Related Coronavirus Infection in Humans, China（《人類感染蝙蝠SARS相關冠狀病毒的血清學證據》）。

　　新京報記者 李玉坤

　　編輯 丁天 校對 盧茜