倫敦大學(xué)學(xué)院：新冠病毒可能始于去年十月，已發(fā)生近200次突變

導(dǎo)讀：倫敦大學(xué)學(xué)院從系統(tǒng)發(fā)生學(xué)估計(jì)，新冠大流行開始時(shí)間可能在2019年10月6日至2019年12月11日左右之間，這也對應(yīng)于自然宿主“躍入”人類的時(shí)間。該病毒僅在2019年底才出現(xiàn)，然后迅速傳播到全球。

來 源丨21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道（ID：jjbd21）

記 者丨盧杉

編 輯丨李清宇

當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月5日，一項(xiàng)題為“Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2”以預(yù)審的方式在線發(fā)表在《感染，遺傳學(xué)和進(jìn)化》（Infection，Genetics and Evolution）上。

該研究團(tuán)隊(duì)來自倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）。5月6日，UCL官網(wǎng)發(fā)布了關(guān)于這項(xiàng)研究的新聞：SARS-CoV-2中的突變提供了有關(guān)病毒進(jìn)化的見解。

研究小組通過分析7500多名感染了新冠肺炎（Covid-19）的人群的病毒基因組，確定了SARS-CoV-2病毒基因組多樣性的特征。監(jiān)測SARS-CoV-2中遺傳多樣性的積累和模式有可能為藥物和疫苗開發(fā)的目標(biāo)提供信息。

由UCL遺傳學(xué)研究所牽頭的這項(xiàng)研究確定了該病毒中近200個(gè)復(fù)發(fā)性基因突變，突出了該病毒為了人類宿主如何適應(yīng)和進(jìn)化的可能性。

“根據(jù)對公共基因組裝配的大規(guī)模分析，SARS-CoV-2基因組中的198個(gè)位點(diǎn)似乎已經(jīng)發(fā)生了反復(fù)的獨(dú)立突變。檢測到的復(fù)發(fā)性突變可能表明SARS-CoV-2正在不斷適應(yīng)其新型人類宿主。”

新冠病毒或始于去年十月

研究人員發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的全球遺傳多樣性中有很大一部分是在所有受災(zāi)最嚴(yán)重的國家中發(fā)現(xiàn)的，這表明從流行初期就開始了廣泛的全球傳播，而且在大多數(shù)國家中沒有單一的“零號患者”。

在包括英國在內(nèi)的許多國家，采樣病毒的多樣性幾乎與全世界所看到的一樣多，這意味著該病毒是獨(dú)立多次進(jìn)入英國的，而不是通過任何一個(gè)指數(shù)案例。

研究人員從系統(tǒng)發(fā)生學(xué)估計(jì)，新冠大流行開始時(shí)間可能在2019年10月6日至2019年12月11日左右之間，這也對應(yīng)于自然宿主“躍入”人類的時(shí)間。該病毒僅在2019年底才出現(xiàn)，然后迅速傳播到全球。

“這一研究排除了新冠病毒可能早在被發(fā)現(xiàn)很長時(shí)間之前就已經(jīng)在傳播、進(jìn)而已經(jīng)感染了大部分人口的任何假設(shè)。”來自UCL遺傳學(xué)研究所的聯(lián)合首席作者Francois Balloux表示，“所有病毒都會自然變異。突變本身并不是一件壞事，沒有任何跡象表明SARS-CoV-2的突變比預(yù)期的快或慢。到目前為止，我們還不能說SARS-CoV-2是否正在變得或多或少地具有致命性和傳染性。”

研究人員稱，識別出的微小遺傳變化或突變未在病毒基因組中平均分配。由于基因組的某些部分幾乎沒有突變，病毒的那些不變部分可能是藥物和疫苗開發(fā)的更好靶標(biāo)。

抵抗病毒的主要挑戰(zhàn)是，如果病毒突變，疫苗或藥物可能不再有效。“如果我們將精力集中在病毒中不太可能發(fā)生突變的部分上，那么我們就有更好的機(jī)會開發(fā)出從長遠(yuǎn)來看有效的藥物。”Balloux解釋說，“我們需要開發(fā)不能輕易被病毒逃避的藥物和疫苗。”

共同首席作者Lucy van Dorp博士（UCL遺傳學(xué)研究所）補(bǔ)充說，“病毒之間的遺傳差異或突變?nèi)匀缓苌佟Ｎ覀儼l(fā)現(xiàn)其中一些差異已經(jīng)在大流行過程中多次出現(xiàn)，彼此獨(dú)立發(fā)生–隨著更多基因組的可用，我們需要繼續(xù)監(jiān)測這些差異，并進(jìn)行研究以確切了解它們的作用。”

該研究小組開發(fā)了一種新的交互式，開放源代碼在線應(yīng)用程序，以便全球研究人員還可以查看病毒基因組，并應(yīng)用類似的方法來更好地了解其進(jìn)化過程。

Lucy van Dorp表示，“能夠在大流行的頭幾個(gè)月內(nèi)分析如此大量的病毒基因組，對于藥物開發(fā)工作可能是無價(jià)的，并且展示了即使在過去十年中，基因組研究已經(jīng)走了多遠(yuǎn)。全球數(shù)百名研究人員的巨大努力使我們都受益匪淺，他們一直在對病毒基因組進(jìn)行測序并將其在線提供。”

該論文詳述了上述核心觀點(diǎn)。

圖片來源 / 圖蟲

SARS-CoV-2的變化

SARS-CoV-2是一種可能是人畜共患病源的SARS樣冠狀病毒，于2019年12月在中國湖北省省會武漢市首次發(fā)現(xiàn)。此病毒已在全球傳播，導(dǎo)致當(dāng)前正在進(jìn)行的COVID-19大流行。第一個(gè)完整的基因組序列于2020年1月發(fā)布，自該日期以來已對數(shù)千個(gè)基因組進(jìn)行了測序。

該資源提供了對SARS-CoV-2過去人口統(tǒng)計(jì)資料的空前洞察力，還可以監(jiān)視病毒如何適應(yīng)其新型人類宿主，為直接設(shè)計(jì)藥物和疫苗提供信息。我們策劃了7666個(gè)公共基因組裝配的數(shù)據(jù)集，并分析了隨著時(shí)間的流逝基因組多樣性的出現(xiàn)。

我們的結(jié)果與之前的估計(jì)相符，并指出了到2019年底所有具有共同祖先的序列，在SARS-CoV-2躍入其人類宿主的時(shí)期就支持了這一點(diǎn)。由于廣泛傳播，該病毒在幾個(gè)國家的遺傳多樣性概括了其全球遺傳多樣性的很大一部分。我們確定了SARS-CoV-2基因組的區(qū)域迄今仍然基本不變，而其他區(qū)域已經(jīng)積累了多樣性。

通過關(guān)注已經(jīng)獨(dú)立多次出現(xiàn)的突變（同源性），我們確定了SARS-CoV-2基因組中的198個(gè)過濾后的復(fù)發(fā)突變。將近80％的復(fù)發(fā)突變在蛋白質(zhì)水平上產(chǎn)生了非同義的變化，表明可能持續(xù)進(jìn)行SARS-CoV-2的適應(yīng)。

來自病原體的基因序列數(shù)據(jù)分析日益被認(rèn)為是傳染病流行病學(xué)的重要工具。遺傳序列數(shù)據(jù)揭示了關(guān)鍵的流行病學(xué)參數(shù)，例如爆發(fā)/流行的時(shí)間加倍，傳播途徑的重建以及可能來源和動物庫的識別。此外，全基因組序列數(shù)據(jù)可以為藥物和疫苗設(shè)計(jì)提供依據(jù)。確實(shí)，基因組數(shù)據(jù)可用于鑒定與宿主相互作用的病原體基因，并能夠表征病原體基因組的更多進(jìn)化受限區(qū)域，應(yīng)優(yōu)先針對這些區(qū)域，以避免快速的藥物和疫苗逃逸突變體。

結(jié)論一：隨著時(shí)間的流逝，SARS-CoV-2基因組多樣性的出現(xiàn)

7666個(gè) SARS-CoV-2基因組為COVID-19大流行提供了出色的地理和時(shí)間覆蓋范圍。基因組的基因組多樣性表現(xiàn)為徑向和線性布局中的最大似然系統(tǒng)發(fā)育。數(shù)據(jù)中有一個(gè)強(qiáng)大的時(shí)間信號，可以通過7666 SARS-CoV-2的采樣日期與“根到尖端”距離之間的統(tǒng)計(jì)顯著相關(guān)性來捕獲。預(yù)期在收集遺傳數(shù)據(jù)的時(shí)間范圍內(nèi)存在可測量的進(jìn)化時(shí)，采樣時(shí)間與進(jìn)化之間的這種正相關(guān)。具體而言，自最近分離的菌株與最新的共同祖先不同以來，它們在基因組中的積累的突變量就超過了舊菌株。

結(jié)論二：無處不在（Everything is everywhere）

最大似然系統(tǒng)發(fā)育中的一些主要進(jìn)化枝主要由從同一大陸采樣的菌株形成。但是，這可能表示時(shí)間信號而不是地理信號。的確，最早的可用菌株是在亞洲收集的，COVID-19大流行始于亞洲，隨后首先在歐洲，然后在美國進(jìn)行了廣泛的基因組測序工作。

在大多數(shù)國家（具有足夠的序列）中發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2基因組多樣性從本質(zhì)上概括了7666個(gè)基因組數(shù)據(jù)集中COVID-19的全球多樣性。下圖突出顯示了在英國、美國、冰島和中國發(fā)現(xiàn)的全球遺傳多樣性的比例。在英國、美國和冰島，SARS-CoV-2的全球大多數(shù)遺傳多樣性得到了概括，每個(gè)國家都有所有主要進(jìn)化枝的代表。對于其他國家，例如澳大利亞，也是如此。

在不同國家流通的SARS-CoV-2種群的這種遺傳多樣性表明，這些地方流行病中的每一個(gè)都是通過大量獨(dú)立引入該病毒而播種的。但是，這個(gè)全球數(shù)據(jù)集僅包含來自意大利的35個(gè)SARS-CoV-2基因組，因此流通中SARS-CoV-2菌株的某些遺傳多樣性可能仍未抽樣。

在多個(gè)國家概述的全球SARS-CoV-2人口的基因組多樣性表明，COVID-19可能在全球范圍內(nèi)從大流行的早期開始廣泛傳播。

結(jié)論三：基因組比對和反復(fù)突變的遺傳多樣性

在整個(gè)比對中，遺傳多樣性存在差異，多態(tài)性經(jīng)常出現(xiàn)在鄰近的簇中。然而，由于缺乏隨附的序列讀取數(shù)據(jù)，并非所有這些位點(diǎn)都可以被確認(rèn)為真正的變異位置。但是，我們仔細(xì)檢查了在最大簡約樹構(gòu)建步驟之后似乎多次出現(xiàn)的那些站點(diǎn)。我們鑒定出大量推定的同質(zhì)性，將其過濾為198個(gè)位置的高置信度隊(duì)列。

討論

大流行已經(jīng)影響人類數(shù)千年了。僅在上個(gè)世紀(jì)，全球數(shù)種流行病已經(jīng)奪走了數(shù)百萬人的生命，包括1957/58年的甲型H2N2流感大流行，第六次（1899–1923年）和第七次“埃爾托”霍亂大流行（1961-1975年）。就像1981年至今的艾滋病毒/艾滋病大流行一樣。COVID-19不受歡迎地提醒人們，傳染病在死亡和破壞方面構(gòu)成了主要威脅。

與以前的大流行相比，當(dāng)前形勢的一個(gè)積極方面是面對新冠肺炎的科學(xué)技術(shù)手段空前的可用性。特別是藥物和疫苗的快速發(fā)展已經(jīng)開始。現(xiàn)代藥物和疫苗的開發(fā)主要基于基因工程和分子水平上對宿主-病原體相互作用的理解。世界各地的科學(xué)家動員起來應(yīng)對COVID-19大流行是非常了不起的。這包括全球科學(xué)界的壯舉，在撰寫本文時(shí)（2020年4月23日），該壯舉已經(jīng)產(chǎn)生并公開分享了超過11,000個(gè)完整的SARS-CoV-2基因組序列。

這種空前的基因組資源已經(jīng)為大流行提供了強(qiáng)有力的結(jié)論。例如，由多個(gè)獨(dú)立小組進(jìn)行的分析將COVID-19大流行的起點(diǎn)定在2019年底。這排除了任何假定SARS-CoV-2可能早在被識別之前就已經(jīng)流通并因此已經(jīng)感染了很大一部分人口的情況。

迄今為止，在人類傳播的SARS-CoV-2中觀察到的絕大多數(shù)突變可能是中性的，甚至是有害的。同質(zhì)性，例如我們在此處檢測到的同質(zhì)性，可能是中性進(jìn)化的產(chǎn)物或正在進(jìn)行的選擇的結(jié)果。在我們檢測到的198個(gè)同質(zhì)異體中，很可能是真正選擇的真正目。

本期編輯 南瓜

    本文首發(fā)于微信公眾號：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道。文章內(nèi)容屬作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表和訊網(wǎng)立場。投資者據(jù)此操作，風(fēng)險(xiǎn)請自擔(dān)。