深度丨認可與否定反復：氯喹/羥氯喹治療新冠療效之謎

原標題：深度丨認可與否定反復：氯喹/羥氯喹治療新冠療效之謎

氯喹和羥氯喹到底有沒有用？這大概是一個跟“瑞德西韋到底有沒有效”一樣的問題。

為什么FDA要撤銷氯喹和羥氯喹針對新冠治療的緊急使用授權？

在全球新冠抗疫過程中，氯喹和羥氯喹是關注度僅次于瑞德西韋的藥物，也是“老藥新用”的典型案例之一。

在經歷了試驗、捐贈、政要背書、論文撤稿等一系列跌宕起伏的事件后，氯喹和羥氯喹又出了新劇情。6月15日，美國食品和藥物管理局（FDA）撤銷了“磷酸氯喹和硫酸羥氯喹用于治療某些住院的COVID-19患者”的緊急使用授權（EUA）。

作為最早抗擊疫情的手段之一，磷酸氯喹被收入了中國國家衛健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》。3月28日， FDA批準了磷酸氯喹和硫酸羥氯喹治療COVID-19的緊急使用授權（EUA）。而隨著疫情蔓延，全球也由此展開了一系列大大小小的臨床試驗。

FDA撤銷緊急使用授權

FDA在公告中稱，根據對EUA的持續分析和新興的科學數據，FDA確定氯喹和羥氯喹不太可能有效治療COVID-19。另外，鑒于持續的嚴重心臟不良事件和其他潛在的嚴重副作用，氯喹和羥氯喹的已知和潛在益處不再超過授權使用的已知和潛在風險。這是簽發EUA的法定標準。

美國衛生和公共服務部的生物醫學高級研究與開發局（BARDA）最初要求提供EUA涵蓋氯喹和羥氯喹的專利，FDA根據當時的科學和數據于2020年3月28日授予EUA�，F在在與FDA磋商后，BARDA又給FDA發了一封信，要求撤銷基于最新科學和數據的EUA。

“在整個公共衛生突發事件中，我們已經明確表示，我們的行動將以科學為指導，并且隨著我們對SARS-CoV-2病毒的了解更多，審查最新數據并考慮風險。”FDA醫務與科學事務副專員Anand Shah表示，“我們將繼續檢查FDA已發布的所有緊急使用授權，并根據新出現的證據酌情進行更改。”

FDA有責任定期審查EUA的適用性。一項針對住院患者的大型隨機臨床試驗的最新結果（與授權使用氯喹和羥氯喹的人群相似）表明，羥氯喹對死亡率或加快康復沒有益處。該結果與其他新數據一致，其中包括表明建議的氯喹和羥氯喹給藥方案不太可能殺死或抑制引起COVID-19的病毒的數據。當前可獲得的全部科學證據表明其缺乏益處。

“盡管其他臨床試驗繼續評估這些藥物在治療或預防COVID-19中的潛在益處，但我們確定緊急使用授權已不再合適。在我們的藥物評估和研究中心的科學家進行了嚴格的評估之后，我們才采取了這一行動�！盕DA藥物評估中心的代理主任Patrizia Cavazzoni說。

氯喹和羥氯喹均已獲得FDA批準用于治療或預防瘧疾。羥氯喹還被批準用于治療自身免疫疾病，例如慢性盤狀紅斑狼瘡，成人系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎。兩種藥物已經開了多年處方，以幫助患有這些使人衰弱甚至致命的疾病的患者，FDA根據其FDA批準的標簽確定這些藥物用于這些疾病時是安全有效的。值得注意的是，如果FDA批準的產品確定適合治療其患者（包括在疫情期間），則可以由醫生開處方用于非標簽用途。

撤銷的理由

此前這兩種抗瘧疾的藥物被認為在一定劑量下針對SARS-CoV-2具有體外活性；一項中國的臨床數據表明，氯喹治療可改善病毒清除率；法國研究人員進行的一項臨床調查涉及20名COVID-19患者，單獨使用羥氯喹并與阿奇霉素聯合使用可減少病毒載量超過6天等。

FDA（BARDA）給出的撤銷理由包括：

一是有關劑量的臨床藥理學評估。臨床藥理學審閱人員重新評估了濃度，認為要達到效果，患者血漿中的氯喹和羥氯喹的濃度遠低于體外研究中有效的數值，意味著使用劑量不可能達到針對SARS-CoV-2的抗病毒作用。由于毒性問題，無法大量增加劑量。

二是有關病毒脫落的問題。BARDA審查了各種公開文獻，有關兩個藥物對病毒RNA脫落的影響。最高的質量數據來自一項隨機開放試驗中，包含150例住院的COVID-19住院患者�？傊�，盡管有兩個積極的報告表明對病毒的脫落有影響，但最大的隨機對照試驗評估陰性轉化率差異無統計學意義。

三是此前FDA批準了緊急授權時，有其他國家/地區建議使用二者作為治療藥物。2020年4月11日，美國傳染病學會已發布《COVID-19患者的治療和管理指南》指出，支持氯喹和羥氯喹治療有效的證據“非常低”。6月11日更新的指南中，已經建議使用二者來治療COVID-19（臨床試驗除外）。

四是根據英國牛津大學贊助、與多家基金會和英國政府機構的合作的臨床試驗RECOVERY（NCT04381936）。RECOVERY表明，由于缺乏明顯的益處，6月5日，首席研究員關閉了羥氯喹部門。該試驗的治療手段包括：日常護理；日常護理結合皮質類固醇療法，洛匹那韋/利托那韋，阿奇霉素或羥氯喹。迄今為止，已有11,000多名患者入組，預計目標入組人數為12,000。1542例患者隨機分配給羥氯喹治療，3132例患者隨機分配給常規護理，比較來看，死亡率分別為25.7％和23.5％。

五是還有其他已知和潛在風險，截至2020年5月6日，共有347例羥氯喹和38例氯喹不良案件報告。大多數（69％）涉及男性；在所有嚴重不良事件中，有109例嚴重的心血管事件和113例嚴重的非心臟事件。肝炎/肝臟增加酶/高膽紅素血癥是最常見的不良事件（59％）。

反反復復

硫酸羥氯喹和磷酸氯喹均為抗瘧疾藥物，均已上市多年，磷酸氯喹此前在國內的體外研究中已經展示出了比較好的抗新型冠狀病毒的活性，又因為藥物儲備和可及性都較好，一開始作為“老藥新用”出現在抗疫一線。

此前法國的研究人員對36名新冠肺炎（COVID-19）患者進行了一項臨床研究。結果發現，在同時服用抗生素阿奇霉素和抗瘧藥物氯喹（Chloroquine）后，患者體內病毒載量的降低速度有所加快。

該研究結果引發了醫學界的廣泛關注，但美國麻省總醫院肺病與重癥醫學科的Raghu Chivukula也呼吁應該嚴謹，使用氯喹治療新冠肺炎的有效性仍有待研究。

氯喹如何發揮作用？

冠狀病毒具有囊膜, 意味著它們需利用受體介導的內吞作用實現病毒入侵。該過程依賴于內體的酸化和與溶酶體的融合, 并需要在低pH值下進行，而氯喹屬于陽離子兩親性藥物（CAD）, 能夠提高細胞內的pH值并抑制酶活性。幾十年來，此類藥物被用于干擾各種囊膜病毒的復制，包括流感、埃博拉病毒、HIV、登革熱、寨卡病毒和丙型肝炎等。

使用氯喹治療新冠肺炎的可能性？

使用氯喹治療新冠肺炎的有效性仍有待觀察，因為此項在法國進行的研究規模較小、缺乏隨機性和qRT-PCR數據、可能存在假陰性數據、多名病情惡化后接受治療的患者中途退出、以及存在患者臨時服用阿奇霉素的情況等。

其次，氯喹在治療其他病毒感染的臨床試驗中效果并不理想，比如在阻止流感病毒感染的臨床試驗中失敗，甚至在HIV試驗中導致病毒載量增加。就新冠肺炎而言，在最近一項小型試驗中，隨機給30名患者（大多數患者癥狀輕微）服用由氯喹衍生出的羥氯喹或安慰劑后，臨床結果并沒有明顯的區別。

另外，服用氯喹可能會給重癥患者帶來危害。有眾多研究結果顯示氯喹會增加流感病毒的復制。羥氯喹還具有明顯的毒性，會引起QT間期延長（特別是與大環內酯類抗生素同時使用時），并導致不可逆的視網膜病變。因此，盡管氯喹和羥氯喹在臨床上有一定效果，但在獲得更多實驗數據之前，我們仍對其治療新冠肺炎的作用持中立態度。

不過此前，為響應FDA的“號召”，諾華旗下仿制藥部門山德士（Sandoz）向美國衛生與公共服務部捐贈3000萬劑羥氯喹片，用于臨床研究。此次出貨是諾華先前宣布的全球捐贈總額1.3億片的一部分，將在全球范圍內的各種臨床試驗和利益相關方中分發。拜耳在3月19日發布聲明，向美國政府捐贈300萬片磷酸氯喹。

二者最近的一次大風波來自于醫學頂刊《柳葉刀》（The Lancet）撤稿事件。5月22日，柳葉刀在線發表一項大規模觀察性研究。研究發現，在COVID-19住院患者中，使用氯喹或羥氯喹與死亡率及心律不齊發生的增加有關。作者建議，不應在臨床試驗之外將這些藥物方案用于治療COVID-19。

在這項研究中，研究人員分析了來自671家醫院的96,032名患者數據，受試者均為實驗室確診的SARS-CoV-2感染者，并于2019年12月20日至2020年4月14日之間接受住院治療。截至2020年4月21日，研究納入的所有患者均已出院或死亡。

該研究分析了近15,000名COVID-19患者及81,000例對照的數據，試驗組患者分別接受了四種藥物治療方案。在COVID-19患者中，無論單獨使用氯喹/羥氯喹，還是與大環內酯類抗生素聯合使用，都會增加患者發生嚴重心律并發癥的風險。

在研究結束時，對照組中每11位患者約有1位患者在院內死亡（9.3%，7,530/81,144）。而接受四種藥物療法均與較高的院內死亡風險相關。在僅接受氯喹或羥氯喹治療的患者中，每6位患者約有1位患者死亡（氯喹組16.4%，307/1,868；羥氯喹組18.0%，543/3,016）。聯合大環內酯類藥物后，接受氯喹治療的患者死亡率增加22.2%（839/3,783），接受羥氯喹的患者死亡率增加23.8%（1,479/6,221）。

研究人員估計，在排除如合并癥等其他因素的情況下，使用這類藥物方案導致的死亡風險額外增加了34%-45%。羥氯喹與大環內酯聯合治療組發生嚴重心律不齊的風險最高，其中8%的患者出現了心律不齊（502/6,221），而對照組僅有0.3%發生心律不齊（226/81,144）。

該研究的共同作者、蘇黎世大學醫院（University Hospital Zurich）心臟中心主任Frank Ruschitzka說道，“某些國家主張單獨或聯合使用氯喹和羥氯喹作為COVID-19的潛在治療手段。應用氯喹和羥氯喹治療COVID-19的依據只是一些經驗，認為它們可能對感染SARS-CoV-2病毒患者產生有益的影響。但是，既往的小規模研究未能發現這種益處的有力證據，更大規模的隨機對照試驗也還在進行中。不過，我們的研究表明，這些藥物改善COVID-19臨床結局的幾率非常低。”

但隨后該研究以戲劇化的方式被撤稿，從發表到撤稿僅13天。原因是該論文遭到學界質疑，但提供數據的公司Surgisphere無法提供完整的數據并供第三方審查分析，該論文在《柳葉刀》被撤稿。到底有沒有效果，可能還需要等待更大規模的臨床試驗結果。