健康中國(guó)微信公眾號(hào)6月8日發(fā)布世衛(wèi)組織召集的SARS-CoV-2全球溯源研究：中國(guó)部分——世衛(wèi)組織-中國(guó)聯(lián)合研究報(bào)告。
2020年7月，世衛(wèi)組織和中國(guó)著手開(kāi)展病毒溯源研究的基礎(chǔ)工作。世衛(wèi)組織秘書(shū)處和中國(guó)政府共同成立了一個(gè)國(guó)際多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，設(shè)計(jì)、支持和開(kāi)展一系列研究，以協(xié)助追蹤SARS-CoV-2的來(lái)源及其傳播給人類(lèi)的途徑。聯(lián)合國(guó)際團(tuán)隊(duì)的工作將為其他地區(qū)的溯源工作奠定基礎(chǔ)。因此，全球溯源工作將不受任何地點(diǎn)的限制，隨著證據(jù)不斷積累和科學(xué)假說(shuō)的不斷發(fā)展，全球溯源工作可能會(huì)在地域上發(fā)生變化。研究總體結(jié)果和發(fā)現(xiàn)將有利于加強(qiáng)全球?qū)ARS-CoV-2及有類(lèi)似來(lái)源的新發(fā)人畜共患病的防范和應(yīng)對(duì)。
聯(lián)合國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)由17名中方專(zhuān)家和17名來(lái)自于其他國(guó)家、世界衛(wèi)生組織、全球疫情預(yù)警和反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)（GOARN）以及世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）的國(guó)際專(zhuān)家組成。聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）作為觀察員參與本次溯源工作。在舉辦幾次線上視頻會(huì)議后，聯(lián)合研究于2021年1月14日至2月10日在中國(guó)武漢進(jìn)行，為期28天。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)三個(gè)工作小組對(duì)中國(guó)專(zhuān)家第一階段在以下三個(gè)領(lǐng)域的工作進(jìn)展進(jìn)行了回顧：流行病學(xué)，動(dòng)物與環(huán)境，分子流行病學(xué)和生物信息學(xué)。
聯(lián)合研究的結(jié)果：
丨流行病學(xué)
通過(guò)發(fā)病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的早期溯源工作
流感樣疾病（ILI）和嚴(yán)重急性呼吸道疾病（SARI）監(jiān)測(cè)并結(jié)合適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室確認(rèn)，是衡量流感和其他呼吸道病毒對(duì)人群影響的標(biāo)準(zhǔn)措施。為了確定COVID-19致病原在COVID-19暴發(fā)前幾個(gè)月對(duì)以上兩種疾病發(fā)病率可能產(chǎn)生的影響，我們對(duì)武漢某醫(yī)院ILI的成人哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和湖北省某省級(jí)醫(yī)院SARI監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧。
根據(jù)武漢以及湖北和周邊六省的國(guó)家ILI哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的流感活動(dòng)情況，2019年底，武漢以及湖北其他城市和周邊六省的兒童和成人ILI均明顯增加。雖然這可能是由于實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的流感活動(dòng)同時(shí)增加所致，但聯(lián)合小組建議利用時(shí)間序列分析進(jìn)一步探索2019年與往年相比較的每周ILI趨勢(shì)。
對(duì)零售藥店購(gòu)買(mǎi)的退熱藥、感冒藥和咳嗽藥的分析并不能提示早期在社區(qū)內(nèi)有SARS-CoV-2活動(dòng)。聯(lián)合小組建議對(duì)2016年、2017年、2018年和2019年9月至12月期間的每周藥房采購(gòu)進(jìn)行回顧，以尋找2019年9月至12月期間有無(wú)與往年同期相比采購(gòu)增加的信號(hào)。如果識(shí)別出任何信號(hào)，則建議繼續(xù)對(duì)時(shí)空簇進(jìn)行分析。
通過(guò)保存的實(shí)驗(yàn)室樣本和其他資源的早期溯源工作
在對(duì)武漢市、湖北省其他地區(qū)及其他省份各醫(yī)院保存的2019年下半年的4500余份的研究項(xiàng)目樣本進(jìn)行回顧性檢測(cè)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2。
此項(xiàng)工作可以擴(kuò)大到中國(guó)以及世界其他地區(qū)的其他血液中心，時(shí)間集中在當(dāng)?shù)匕l(fā)現(xiàn)首例病例前6個(gè)月內(nèi)，最好使用系統(tǒng)設(shè)計(jì)好的隨機(jī)選擇樣本及相同的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。可用2020年最初幾個(gè)月之前未發(fā)現(xiàn)COVID-19病例的中國(guó)其他地區(qū)的同期獻(xiàn)血人群的樣本作為對(duì)照組。
通過(guò)死亡率研究的早期溯源工作
2019年7-12月期間，武漢市和湖北省除武漢外的全死因和肺炎死亡監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)未見(jiàn)死亡趨勢(shì)出現(xiàn)意外波動(dòng)的證據(jù)，不能提示2019年12月前發(fā)生了SARS-CoV-2在人群中的傳播。盡管如此，并不能排除SARS-CoV-2在人群中低水平地傳播，因?yàn)槿丝谒降乃劳雎首兓惶赡茏銐蛎舾械貦z測(cè)到這一點(diǎn)。
鑒于從感染開(kāi)始到COVID-19相關(guān)死亡的時(shí)間差，2020年第3周全因死亡率和第3周肺炎特異性死亡的快速增加表明，2020年第一周病毒已在武漢人群中傳播廣泛。在武漢以外的湖北省人群中，死亡率的急劇上升發(fā)生在1-2周之后，這表明武漢的流行早于湖北省其他地區(qū)和其他省份。
聯(lián)合小組建議擴(kuò)大死亡率回顧的范圍，將系統(tǒng)發(fā)育分析發(fā)現(xiàn)早期流行集群的其他省份包括在內(nèi)，并與中國(guó)其他省市進(jìn)行比較。
對(duì)2019年10月及11月武漢潛在病例進(jìn)行臨床回顧
武漢市共有233家醫(yī)療機(jī)構(gòu)搜索到了2019年10月1日至12月10日因四種疾病（發(fā)熱、急性呼吸道疾病、流感樣疾病和“不明原因肺炎）之一到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的患者，共計(jì)76,253份病歷。2019年12月初，60歲以上年齡組的ARI（以及ILI和發(fā)熱）較前上升。經(jīng)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床小組回顧后，在76,253人中有92人被認(rèn)為在臨床上符合SARS-CoV-2感染引起的疾病。在2021年1月對(duì)92例中的67例病例（不包括死亡病例、拒絕或無(wú)法獲得的病例）采集了血液，并采用膠體金方法進(jìn)行了SARS COV-2抗體檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。隨后經(jīng)外部多學(xué)科臨床專(zhuān)家復(fù)查，判定92例均不符合SARS-CoV-2感染。
基于2019年12月疫情暴發(fā)前兩個(gè)月內(nèi)武漢市潛在病例無(wú)SARS-CoV-2感染的證據(jù)，國(guó)際聯(lián)合專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)認(rèn)為在這個(gè)階段內(nèi)并不能排除部分傳播的可能性。另外，在疫情發(fā)生12個(gè)月后，調(diào)查2019年底幾個(gè)月發(fā)生傳播可能性的血清學(xué)檢測(cè)方法亦存在局限性。
聯(lián)合小組建議進(jìn)一步審核用于確定和描述回顧性臨床研究中病例特征的方法，包括92例最初確定可能與COVID-19診斷相符的病例，以及其他可能病情較輕的病例，以尋找在之前未被確認(rèn)病例的可能診斷為COVID-19的特征（如聚集性發(fā)病）。鑒于2019年12月初老年人ARI增加，應(yīng)進(jìn)一步聯(lián)合回顧ARI數(shù)據(jù)。
應(yīng)對(duì)臨床回顧中獲得的67個(gè)標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)，并與2019年12月以來(lái)確診的174例病例樣本和任何其他相關(guān)樣本復(fù)檢后進(jìn)行比較。這應(yīng)該與通過(guò)血庫(kù)收集的歷史樣本進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)的新方法聯(lián)系起來(lái)。
對(duì)經(jīng)國(guó)家法定傳染病報(bào)告系統(tǒng)上報(bào)的病例進(jìn)行回顧分析
2019年12月初，武漢出現(xiàn)由SARS-CoV-2感染引起的爆發(fā)性疫情。共發(fā)現(xiàn)174例在2019年12月起病的COVID-19病例（100例實(shí)驗(yàn)室確診病例，74例臨床確診病例）。只有去醫(yī)療系統(tǒng)就診的更嚴(yán)重的病例被確認(rèn)。其他較輕（和無(wú)癥狀）病例與已確認(rèn)病例同時(shí)存在，但目前沒(méi)有關(guān)于這些較輕病例的信息，這可能是早期疫情的流行病學(xué)的補(bǔ)充。
許多早期病例與華南海鮮市場(chǎng)有關(guān)，但也有相似數(shù)量的病例與其他市場(chǎng)有關(guān)，有些病例與任何市場(chǎng)均無(wú)關(guān)。12月在更廣泛社區(qū)內(nèi)的傳播可以解釋與華南海鮮市場(chǎng)無(wú)關(guān)的病例，另外存在與該市場(chǎng)無(wú)關(guān)的早期病例，這可以表明華南海鮮市場(chǎng)不是疫情的發(fā)源地。然而，其他尚未確認(rèn)的較輕的病例可能提供華南海鮮市場(chǎng)與早期病例之間的聯(lián)系，而這些早期病例之前認(rèn)為與市場(chǎng)沒(méi)有明顯的聯(lián)系。因此，關(guān)于華南海鮮市場(chǎng)在疫情起源中的作用或者感染是如何傳入市場(chǎng)的，目前尚無(wú)法得出確切結(jié)論。
鑒于2021年1月和2月訪問(wèn)武漢期間的時(shí)間有限，應(yīng)對(duì)174例確診病例進(jìn)行進(jìn)一步聯(lián)合回顧，包括分析病例的臨床和人口特征以及危險(xiǎn)因素。是否重新對(duì)這些患者進(jìn)行當(dāng)面詢問(wèn)取決于聯(lián)合回顧的結(jié)果。聯(lián)合小組還建議回顧2019年12月報(bào)告為COVID-19潛在病例的其他患者的信息，以了解這些病例是否屬于先前未被確認(rèn)的COVID-19病例，以及是否對(duì)SARS–CoV-2在首次確認(rèn)疫情期間在當(dāng)?shù)厝巳旱母腥厩闆r提供任何額外的信息
丨分子流行病學(xué)
因?yàn)榇蠖鄶?shù)新型病毒都來(lái)源于動(dòng)物，所以要了解導(dǎo)致病毒溢出和全球傳播的過(guò)程就需要深入了解動(dòng)物貯主所攜帶病毒的多樣性和演變，動(dòng)物、環(huán)境和人類(lèi)之間的相互作用，以及形成有效人傳人的因素。能導(dǎo)致全球大流行的病毒必定高度適應(yīng)了人類(lèi)環(huán)境。這種適應(yīng)可能是突然獲得的，也可能是經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟逐漸獲得的，而且每個(gè)步驟都是自然選擇所推動(dòng)的。因此，SARS-CoV-2的溯源工作應(yīng)將重點(diǎn)放在兩個(gè)階段。第一階段涉及病毒在發(fā)生人畜共患轉(zhuǎn)移前在動(dòng)物宿主（如蝙蝠、穿山甲或其他野生或家畜）中的循環(huán)。在這一進(jìn)化過(guò)程中，各種動(dòng)物物種都可能成為貯主。SARS-CoV-2的祖先株可能在其循環(huán)過(guò)程中獲得了感染人類(lèi)的能力。與SARS-CoV-2病毒高度同源序列病毒的發(fā)現(xiàn)表明SARS-CoV-2可能源于人畜共患的傳播，但其貯主仍有待查明。第二階段涉及發(fā)生人畜共患轉(zhuǎn)移后SARS-CoV-2在人群傳播過(guò)程中的演變。這種動(dòng)物到人的溢出的可能性隨著動(dòng)物和人接觸的頻率以及強(qiáng)度增加而增加。溢出可能會(huì)反復(fù)發(fā)生，但如果貯主中的病毒基因組需要進(jìn)一步適應(yīng)以實(shí)現(xiàn)有效的持續(xù)傳播，那這種早期的溢出可能不會(huì)被發(fā)現(xiàn)。一旦具有大流行潛力的病毒發(fā)生演化或溢出，那么它們就會(huì)獲得擴(kuò)散的能力，導(dǎo)致大量具有適應(yīng)性突變的病毒株在不同地域的人群中出現(xiàn)，從而引發(fā)COVID-19大流行。
丨動(dòng)物的基因組數(shù)據(jù)
迄今為止的調(diào)查和針對(duì)性研究的證據(jù)表明，在蝙蝠和穿山甲中發(fā)現(xiàn)了與SARS-CoV-2關(guān)系最密切的冠狀病毒。樣本病毒與SARS-CoV-2的基因序列具有高度相似性，提示上述哺乳動(dòng)物可能是導(dǎo)致COVID-19的病毒的貯主。然而，到目前為止，從99個(gè)物種中發(fā)現(xiàn)的病毒與SARS-CoV-2的相似度都不足以使其成為SARS-CoV-2的直接祖先。除了這些發(fā)現(xiàn)，水貂和貓對(duì)SARS-CoV-2的高度易感性表明，可能還有其他動(dòng)物物種（鼬科或貓科動(dòng)物，以及其他物種）是潛在的貯主。將序列數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)與潛在貯主物種調(diào)查中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，這些可能的貯主物種的標(biāo)本采集嚴(yán)重不足。
對(duì)病毒基因組和大流行早期流行病學(xué)數(shù)據(jù)的分析
聯(lián)合團(tuán)隊(duì)回顧了通過(guò)中國(guó)國(guó)家生物信息中心在其包含所有可用冠狀病毒序列和元數(shù)據(jù)的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的數(shù)據(jù)。選擇了2019年12月和2020年1月收集的樣本的所有序列數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析，回顧了病毒在大流行第一階段的多樣性。對(duì)于在中國(guó)武漢發(fā)現(xiàn)的病例，將其數(shù)據(jù)與流行病學(xué)背景相聯(lián)系后選擇12月31日前發(fā)病的病例。最終分析結(jié)果顯示，在暴露于華南海鮮市場(chǎng)的病例中，有幾例病例的病毒基因組是相同的，說(shuō)明這些病例可能是某個(gè)聚集病例群的一部分。但序列數(shù)據(jù)也顯示，武漢市大流行初期就已經(jīng)存在一定的病毒多樣性，說(shuō)明在華南海鮮市場(chǎng)群之外還有未采樣的傳播鏈。從生肉暴露或毛皮動(dòng)物暴露的流行病學(xué)參數(shù)來(lái)看，沒(méi)有明顯的病例聚集現(xiàn)象。
根據(jù)早期序列數(shù)據(jù)估計(jì)到最近共同祖先的時(shí)間
此外，通過(guò)分析來(lái)估計(jì)終末數(shù)據(jù)集中SARS-CoV-2序列到最近的共同祖先的時(shí)間（tMRCA），并與之前的研究結(jié)果進(jìn)行比較。這樣的tMRCA分析可以被認(rèn)為是估計(jì)的，并不能提供起源時(shí)間的確切證明。分子序列數(shù)據(jù)分析表明大流行的開(kāi)始時(shí)間可能在12月中旬之前的某個(gè)月。估計(jì)的時(shí)間點(diǎn)從9月下旬到12月上旬不等，但大多數(shù)估計(jì)點(diǎn)在11月中旬到12月上旬之間。
丨SAES-CoV-2的文獻(xiàn)綜述：早期發(fā)現(xiàn)
最后，對(duì)已發(fā)表的文獻(xiàn)中表明SARS-CoV-2早期循環(huán)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧。這些來(lái)自不同國(guó)家的研究表明，SARS-CoV-2的循環(huán)比最初發(fā)現(xiàn)病例的時(shí)間早了幾周。部分疑似陽(yáng)性樣本的檢測(cè)時(shí)間甚至早于武漢首例病例，提示其他地區(qū)可能存在漏診的情況。但到目前為止，研究的質(zhì)量還很有限。盡管如此，調(diào)查這些潛在的早期事件還是很重要的。
動(dòng)物及環(huán)境研究人們?cè)诓煌瑒?dòng)物中發(fā)現(xiàn)了在系統(tǒng)進(jìn)化上與SARS-CoV-2相關(guān)的冠狀病毒，包括菊頭蝠和穿山甲。然而，在湖北省采取的蝙蝠樣本并未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒存在的證據(jù)，中國(guó)各地野生動(dòng)物的采樣至今也未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的存在。我國(guó)31個(gè)省共采集野生動(dòng)物、畜禽標(biāo)本8萬(wàn)余份，在SARS-CoV-2爆發(fā)前后均未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2抗體和核酸陽(yáng)性結(jié)果。通過(guò)對(duì)華南海鮮市場(chǎng)動(dòng)物產(chǎn)品的廣泛檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物感染的證據(jù)。
在華南海鮮市場(chǎng)關(guān)閉后的環(huán)境取樣顯示923例環(huán)境樣品中有73例樣本呈陽(yáng)性，表明其表面普遍有SARS-CoV-2污染，符合通過(guò)感染者、感染動(dòng)物、被污染的產(chǎn)品引入病毒的情況。
華南海鮮市場(chǎng)的供應(yīng)鏈包括來(lái)自于20個(gè)國(guó)家的冷鏈產(chǎn)品和動(dòng)物制品，這其中有些國(guó)家在2019年年底前報(bào)告有SARS-CoV-2陽(yáng)性樣本，或發(fā)現(xiàn)有與SARS-CoV-2關(guān)系密切的病毒。有證據(jù)表明，市場(chǎng)內(nèi)銷(xiāo)售的一些養(yǎng)殖野生動(dòng)物物種制品對(duì)SARS-CoV-2易感，然而在本研究中，市場(chǎng)上采集的動(dòng)物樣本均未檢出陽(yáng)性結(jié)果。冷鏈產(chǎn)品未進(jìn)行檢測(cè)。然而，這些研究結(jié)果確實(shí)提出了可能存在不同引入途徑的可能性，強(qiáng)調(diào)了有必要對(duì)這些供應(yīng)鏈進(jìn)行仔細(xì)的追溯和對(duì)樣本進(jìn)行檢測(cè)。
SARS-CoV-2可在冷凍食品、包裝和冷鏈產(chǎn)品的條件下存活。中國(guó)最近暴發(fā)的疫情中的指示病例與冷鏈有關(guān)。研究表明，病毒在低溫下可以長(zhǎng)期存活，因而可以在冷凍產(chǎn)品上被長(zhǎng)距離攜帶。目前正在進(jìn)一步研究病毒在不同溫度下的存活能力。
華南海鮮市場(chǎng)有大量攤位出售冷鏈產(chǎn)品。流行病學(xué)研究表明，有冷鏈貨物的攤位出現(xiàn)病例的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)冷鏈貨物的攤位。需要進(jìn)一步分析來(lái)確定時(shí)空對(duì)應(yīng)關(guān)系和糾正抽樣中存在的潛在偏倚。其他應(yīng)開(kāi)展的研究包括追溯從2019年底前有SARS-CoV-2陽(yáng)性樣本報(bào)告的地區(qū)進(jìn)口的冷鏈貨物，以及通過(guò)訪談供應(yīng)商追溯冷凍野生動(dòng)物制品動(dòng)從供貨養(yǎng)殖場(chǎng)到華南海鮮市場(chǎng)的過(guò)程。
在向中國(guó)供應(yīng)冷鏈產(chǎn)品的其他國(guó)家，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包裝和產(chǎn)品上有SARS-CoV-2的證據(jù)。有證據(jù)表明，在向中國(guó)提供冷鏈產(chǎn)品的其他國(guó)家存在早期病例群。另一個(gè)問(wèn)題是調(diào)查2019年底前有SARS-CoV-2陽(yáng)性樣本報(bào)告地區(qū)或是動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)SARS相關(guān)冠狀病毒的國(guó)家（如東南亞國(guó)家）的冷鏈或冷藏供應(yīng)鏈。與此同時(shí)，一定要區(qū)分冷鏈在國(guó)外輸入病毒和市場(chǎng)本身發(fā)生疫情中的作用，后者可能是感染者污染了產(chǎn)品。
封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)
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