李文斌教授：首例膠質母細胞瘤四特抗體免疫療法臨床研究，或可改變患者帶瘤生存現狀
高級別膠質瘤是腦癌中最常見的類型，占所有CNS惡性原發腫瘤的一半以上。而膠質母細胞瘤（GBM）是最常見的惡性原發性腫瘤，其死亡率也居高不下。近年來，隨著免疫治療研究地深入，也有很多研究項目在逐漸展開。其中，GNC-039項目是世界首例進入臨床的四特抗體研究。
近期，【腫瘤資訊】就相關研究采訪了GNC-039項目的主要研究者——首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經腫瘤綜合治療病區主任李文斌教授，請他就此項研究進行簡要分享。
李文斌教授
主任醫師、教授、博士生導師
首都醫科大學附屬北京天壇醫院腫瘤綜合治療中心主任
國家健康醫療大數據(首醫)研究院副院長
首都醫科大學腫瘤學系主任
中國藥促會腦神經藥物臨床研究專業委員會副主委
中國抗癌協會期刊出版部部長
腦膠質瘤專業委員會副主委
《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》編委
《中國衛生標準管理》總編輯
《醫學參考報神經腫瘤專刊》主編
北京市中西醫雙領軍專家
2020年國之名醫優秀風范，美國南佛羅里達大學名譽研究員
善長顱內惡性腫瘤的化綜合治療，主持20余項國內國際多中心藥物臨床試驗，其中兩項國家十三五重點創新藥物I期臨床試驗。
美國GBM AGILE國際多中心臨床試驗中國總協調人，發表學術論文100余篇。
高級別腦膠質瘤的治療，亟需要更多探索
關于復發膠質母細胞瘤，目前NCCN指南中的很多選項里第一項即是臨床試驗。這說明現在全世界的神經腫瘤專家對現有的藥物尚不滿意，也都在希望有新的藥物試驗能夠帶來更好的研究數據。
在現有的NCCN指南推薦方案中，比如貝伐珠單抗、密集方案的替莫唑胺，或者是兩藥聯合，以及CCNU（洛莫司汀），這些傳統的藥物仍有許多不足。對于復發的膠質母細胞瘤，患者的生存期較短，中位OS只有7~9個月。
正因為這樣，大家都在探索新的藥物試驗。目前的重點主要是在靶向治療、免疫治療及天然藥物三個方面。
EGFR四特抗體研究機制、GNC-039項目進展淺析
GNC-039項目的四特抗體（結合EGFRvIII、PD-L1、CD3、4-1BB四個靶點）設計是世界首創的進入臨床的研究項目。現在國際上大部分研究還處于三抗時代，而四抗的設計類似于CAR-T療法的設計，不同的是CAR-T是在體外培養T細胞，而GNC-039研究則是在體內培養T細胞。
EGFRvIII的靶點，對于膠質母細胞瘤更具有針對性。有相當大一部分膠質母細胞瘤患者存在EGFRvIII突變，而這樣的設計，可以使培養出來的T細胞更具有殺傷力，從而有的放矢地攻擊腫瘤細胞。
GNC-039項目目前還處于Ⅰ期臨床試驗階段，全國共納入22例患者，在天壇中心有16例，這其中有13例患者仍在存活，而且大部分患者病情比較穩定。
對于腫瘤而言，我們無法指望哪種藥物能夠突然間把腫瘤消滅，實際上，能夠長期帶瘤生存也是很不錯的結果，就如同高血壓等慢性疾病一樣，這個理念也已經逐漸改變了。
在本研究中，目前多數患者處于疾病穩定（SD），部分患者已經發現腫瘤縮小，但尚未到研究終點，還不能統計出完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。當然，我們希望患者的生存期越長越好，目前有一個患者在用藥后生存已達1年8個月，這個趨勢還是比較明顯的。
在安全性方面，GNC-039項目的不良反應比預想的要好得多。理論上，四特抗體的不良反應應該是較嚴重的，但在實際試驗中，患者用藥后不良反應相對較輕，也都可控。
GNC-039的探索未曾止步，患者獲益才是根本目標
按照Ⅰ期臨床的方案設計，首先在入組患者方面，還需要做樣本量的擴展，其次是針對藥物劑量進行更精確的探索，以期為開展Ⅱ期臨床試驗進行鋪墊，而Ⅱ期臨床試驗的主要目的就是療效了。
現在大部分的患者都活著，就是好事。免疫治療與靶向治療不同，作用時間相對較慢，理論上講，患者堅持的時間越長，他獲益的可能性就越大。
所以，我們特別關心的是能夠納入多少患者，有多少人能夠長期存活。同時，我們也期待Ⅰ期臨床試驗能夠取得不錯的數據，為接下來的Ⅱ期試驗、甚至是上市做好充足的準備。
張力教授：EGFR×HER3雙抗ADC初步數據令人鼓舞，肺癌治療精準化更進一步
隨著肺癌治療精準化的發展，多種藥物接連面世，受益人群進一步細分，肺癌治療迎來百花齊放的時代。而抗體偶聯（ADC）藥物有著精準殺傷腫瘤細胞、全身不良反應少等優勢，符合精準治療的發展趨勢。目前EGFR×HER3雙抗ADC相關臨床研究正在進行當中，【腫瘤資訊】特別邀請到該研究主要研究人、中山大學腫瘤防治中心張力教授，為我們介紹EGFR×HER3雙抗ADC藥物的特點，以及該藥物臨床研究的初步結果。
張力教授、主任醫師，博士生導師
中山大學腫瘤防治中心，內科主任，博導，肺癌首席專家
中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會 主任委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會 副主任委員
中國抗癌協會腫瘤防治科普專業委員會 副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO） 常務理事
CSCO-免疫治療專家委員會 候任主委
廣東省醫學會臨床研究學分會 主任委員
廣東省臨床醫學學會精準醫療專業委員會 主任委員
廣東省醫學領軍人才、“特支計劃”杰出人才（南粵百杰）
HER2-ADC治療精準識別、局部殺傷，肺癌ADC治療未來可期
張力教授：化療是肺癌治療不可忽視的方式，前一代化療藥物可以說是“沒有選擇地殺傷”，普遍地針對生長速度快的細胞，因此除了腫瘤細胞外，還會誤傷一些正常體內長的比較快的細胞，例如：脫發、白細胞下降、黏膜潰瘍等，還會造成惡心、嘔吐等消化道反應。而ADC藥物是抗體偶聯化療藥物，也就是靶向化療藥物，可以通過精準識別腫瘤細胞表達的抗原，將化療藥物引導至腫瘤局部殺傷腫瘤細胞，而且通常情況下腫瘤受體內吞后化療藥物才會釋放出來。所以ADC藥物不只是在肺癌、乳腺癌領域有很好的前景，相信未來10年或20年我們的常規化療藥物在腫瘤治療中的地位將慢慢下降，ADC類的靶向化療藥物有望成為化療領域的主力軍。
乳腺癌作為HER2高表達的癌種，在ADC治療方面取得了不錯的成果，已經有ADC藥物獲得了突破性療法認定并獲批上市。而肺癌領域除了HER2之外，還有HER3、EGFR、Trop-2等靶點，相應的ADC藥物可以通過特異性結合而精準殺傷腫瘤細胞，同時減少全身毒性，這無疑是非常明顯的優勢。
目前在肺癌領域內，比較受關注的有HER2、HER3、EGFR、TROP2這些靶點的ADC藥物研發。這些ADC類藥物都是針對腫瘤細胞表面的單一靶點。我們中山大學腫瘤防治中心近期牽頭開展了一項EGFR×HER3雙抗ADC的臨床研究，這也是目前國際上唯一一個進入臨床的雙靶點ADC類的藥物。無論腫瘤表達的是EGFR或HER3，我們這款雙抗ADC藥物都能精準定位。初步臨床數據非常令人鼓舞：無論是非小細胞肺癌、小細胞肺癌、甚至是鼻咽癌，我們都看到了非常強烈的有效性信號。相信這款雙抗ADC有望獲得我們國家藥監部門突破性療法認定。現在我們還在I期研究當中，希望在不久的將來，可以進入III期臨床試驗階段，并且獲批上市。
全球唯一在研EGFR×HER3雙抗ADC療效初顯，有望獲得突破療法認定
張力教授：我中心牽頭開展的這項EGFR×HER3雙抗ADC的臨床研究是全球唯一在臨床研究階段的EGFR×HER3雙抗ADC。入組患者首先經過了兩個階段。首先是劑量爬坡階段，隨著體重增加給藥劑量也逐漸增加，屬于Ia期。到達我們研究者認為比較合適的劑量后就進行了劑量拓展階段，也就是Ib期。近年來無論美國FDA還是我們中國的CDE，都要求新藥在進入II/III期臨床研究前進行給藥劑量的優化調整，我們這個臨床研究也遵循這些指導原則在劑量擴展階段進行了多個劑量優化的擴展研究，力求找到最佳給藥劑量和給藥間隔。
現在該I期研究已經入組了接近130例晚期腫瘤患者，入組患者基本上都是經過常規治療失敗后沒有其他治療方式，處于末線治療階段的患者。其中約80%的患者是非小細胞肺癌，另外還有小細胞肺癌和頭頸部腫瘤的患者。總體來講這款藥物的客觀有效率還是非常令人滿意的，觀察到了比較理想的腫瘤縮小和控制。現在該研究處于I期臨床研究階段，具體數據還不方便詳細透露，關于緩解期的時長我們在觀察中也還沒有得到完整數據。我們也希望獲得初步研究結果后可以跟CDE進行溝通，獲得突破性療法認定，盡快地進入注冊臨床試驗階段。
安全性同樣可靠，ADC藥物有望改寫肺癌治療格局
張力教授：剛才也提到，希望這款EGFR×HER3雙抗ADC藥物可以盡快進入注冊臨床試驗階段，未來再向一線治療、甚至更早期治療去逐步推進，擴大適用人群。目前需要先經過單臂II期研究獲得臨床批準，隨后在III期臨床試驗中進一步驗證它的療效數據。
另外，大家可能比較關心該藥物的安全性問題。目前的安全性是非常令人鼓舞的，主要不良反應為血液學毒性并沒有觀察到其他較大的不良安全信號。如間質性肺炎、其他化療引起的不良反應還沒有觀察到。這也體現了ADC藥物高度的靶向性，在殺傷腫瘤細胞同時并不會帶來“誤傷”，這可能會對未來肺癌的治療格局造成影響。總體來說，還是希望該藥物可以盡早進入臨床，讓更多患者受益。
張劍教授：EGFR×HER3雙抗ADC目標破解HER2耐藥難題，初步臨床數據療效喜人！
HER2是乳腺癌靶向治療中備受關注的靶點之一，HER2靶向藥物的發展也歷經多個階段，從以大分子單抗、小分子靶向藥為基礎的治療方案到如今抗體藥物偶聯物(antibody-drug conjugate，ADC)的加入，研究者一直致力于解決HER2耐藥的難題。近期，復旦大學附屬腫瘤醫院開展的EGFR×HER3雙抗ADC藥物臨床研究引發關注，【腫瘤資訊】特別邀請該研究牽頭人之一復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授與我們分享該類創新藥物的作用機制與初步臨床數據。
張劍 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院一期臨床研究病房 行政主任
腫瘤內科 主任醫師
上海“醫苑新星”杰青人才獲得者
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 常委
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 青委會副召集人
長江學術帶乳腺聯盟 YBCSG 主委
CSCO乳腺癌專家委員會 委員
中國研究型醫院協會乳腺專業委員會青委會 副主委
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測青委會 副主委
上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會 候任主委
上海市抗癌協會腫瘤藥學專業委員會 副主委
上海市抗癌協會腫瘤心臟病學專業委員會 副主委
CSCO腫瘤支持與康復治療專家委員會 常委
中國康復醫學會腫瘤康復專業委員會 常委
CSCO青年專家委員會 常委
中國抗癌協會腫瘤臨床研究管理學專業委員會 委員
《Diseases ＆ Research》副主編
第一/共一/通訊發表SCI論文50余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res等）
ADC研發如火如荼，EGFR×HER3雙抗另辟蹊徑發力耐藥難題
張劍教授：目前ADC研發迅速發展，已涌現諸多藥物，但每種藥物其實都有其自身的特點。既往對于ADC藥物究竟能否在臨床實踐中得到應用，能為患者帶來生存改善，存在一定爭議，直至DS-8201和IMMU-132在臨床研究中相繼取得成功，ADC藥物的應用前景逐步得到認可。由于“旁殺”效應的存在，新式ADC藥物不需要如既往藥物般僅對陽性甚至強陽性患者起效，甚至無需生物標志物篩選便能取得很好的療效（需要臨床試驗驗證），比如DS-8201和IMMU-132分別在HER2+/HER2低表達乳腺癌中以及TROP-2為靶點的非選擇性三陰性乳腺癌后線解救治療中獲批相應適應證。
DS-8201和IMMU-132相較于現有標準治療仍然有頗為亮眼的臨床數據，這引發了國際上對于ADC藥物的研發熱潮，這一類藥物多數為單克隆抗體偶聯小分子毒性藥物。我們現在看到，雙抗、多功能抗體的研發正如火如荼，據臨床注冊研究數據顯示目前有上百款雙抗藥物正在進行探索。是否有可能把雙抗偶聯小分子毒性藥物？這樣設計的ADC藥物事實上并不多，也更具挑戰，因為雙抗的加入可能不止導致療效的增加，也可能導致毒性的增加，所以還需要更多臨床研究驗證基于雙抗的ADC藥物的合理性、有效性、安全性。
近期，由吳炅教授和我牽頭的EGFR×HER3雙抗ADC藥物臨床研究，有可能從靶點角度為克服HER2 ADC、TROP-2 ADC的原發性耐藥和繼發性耐藥提供一個可能的解決方案，該藥是全球唯一一個在臨床在研的EGFR×HER3雙抗ADC，是一個First-in-class的ADC藥物。EGFR作為一個普遍存在的跨膜蛋白，在乳腺癌、頭頸部腫瘤、肺癌中都有較高表達，該靶點可以在ADC藥物中起到很好的“帶頭作用”，而HER3抗體此前也給我們留下過深刻的印象。我們將竭盡全力使EGFR×HER3雙抗ADC藥物發揮最真實的效應，在合適的劑量為患者提供更好的體驗、更好的療效。
新藥劍指HER2耐藥難題，更換靶點巧妙“繞過”耐藥機制
張劍教授：雙抗ADC藥物的目標之一是克服目前已上市HER2藥物的耐藥問題。目前，針對HER2 ADC藥物的耐藥問題，通常可能是因HER2靶點的下調或缺失導致，也可能因HER2表達腫瘤克隆的清除，而使HER2低表達或不表達的腫瘤克隆獲得優勢；但無論如何，此時都可能出現EGFR和HER3的繼發高表達，從而產生針對這兩個靶點的治療機會。這些機制對于原發性耐藥患者亦可適用。
基于此，我們認為從機制上，對HER2 ADC藥物耐藥后的患者使用與HER2共同家族的 EGFR×HER3 雙抗ADC藥物有可能產生一定的藥效，從而克服HER2 ADC的原發或繼發性耐藥，本次臨床研究的開展也是意在驗證該理論。
該理論同樣適用于TROP2 ADC藥物的耐藥問題，TROP2的耐藥機制也十分多樣，無法完全闡明，但無論如何，其原發性耐藥、繼發性耐藥可以嘗試通過更換靶點“繞開”TROP2表達相關的耐藥問題。未來，這種思路有望經過驗證后，成為三陰性乳腺癌或難治性HR+乳腺癌的潛在治療方案，我們對此持積極態度。
研究初步數據喜人，生物標志物探索解答優勢人群篩選難題
張劍教授：本次研究由復旦大學附屬腫瘤醫院牽頭，主要在乳腺癌領域深入開展。目前已入組7例患者，包括HER2陽性乳腺癌、HR陽性乳腺癌、三陰乳腺癌等多種分子分型患者，這些患者的共同點是都曾經多線治療失敗而進展的晚期患者。
目前，已有2例HER2陽性乳腺癌患者觀察到了持續的腫瘤縮小，其中1例6線經治（含2種HER2-ADC藥物經治失敗）患者達到PR，另1例4線經治（同樣含2種HER2-ADC藥物經治失敗）患者達到SD，提示了對于前述理論的驗證。此外，有2例三陰乳腺癌患者進行了腫瘤評估，同樣觀察到持續的腫瘤縮小，其中1例經7線治療的患者達到PR，1例經2線治療的患者達到SD。上述結果也鞏固了我們對該研究的信心，未來我們將考慮進一步擴大入組人群，進一步證實EGFR×HER3 ADC藥物的真實療效，具體的研究開展將需要我們的研究人員、相關部門、參與者共同探討。
我們認為，未來在除持續入組HER2陽性乳腺癌、HR陽性乳腺癌、三陰乳腺癌等我們感興趣的患者群體外，我們還有必要加入一些轉化性生物標志物的檢測，甚至建立一些伴隨診斷。以此前的HER2 ADC藥物為例，雖然對于HER2低表達的患者也能起效，但如果患者的HER2是0表達呢？有可能會證實也部分有效。這提示對于本EGFR×HER3雙抗ADC藥物來說，我們同樣需要明確生物標志物對于療效的預測效力，如果其能在0表達患者中體現療效，是否說明未來其臨床應用將不再需要生物標志物篩選？我認為這是一個好的突破方向——當然，希望和現實之間需要的是更加翔實的循證醫學證據，我們還有許多工作要做。
總體而言，目前我們認為EGFR×HER3 ADC藥物在乳腺癌中的應用具有良好的前景，我們也希望在積累了足夠的患者數據后申請關鍵研究，也盼望該藥能盡早上市，為國內乳腺癌患者的治療帶來積極影響，甚至有望更新部分類型乳腺癌的治療格局。
來源：腫瘤資訊
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