[ 對比2017版和2019版醫保目錄，整體藥品品種數增幅12.77%，其中腫瘤免疫調節藥品種增幅達64.44%。 ]
近日，“北醫三院腫瘤內科醫生反映腫瘤治療黑幕”有關網絡信息引發討論。4月19日，國家衛健委回應稱，關注到有關網絡信息后，國家衛健委高度重視，立即組織對有關情況和反映的問題進行調查核實。相關問題一經查實，將依法依規嚴肅處理，決不姑息。相關情況將及時向社會公布。
國家衛健委還表示，下一步將持續推進腫瘤診療管理工作，進一步健全管理制度規范體系，加大監督指導力度，確保相關要求落實到位，著力提升腫瘤診療規范化水平，維護人民群眾健康權益。
對于腫瘤治療，一位資深腫瘤專家對第一財經表示：“對于腫瘤，我們不得不面對一個現實：化療藥的有效率大概在10%~20%之間，靶向治療的有效率也就在20%~30%之間，所以說大部分是治不好的。”
而就是這“10%~20%”“20%~30%”的低有效率，帶起了免疫治療市場的火熱。來自終端的需求，使得中國眾多藥企踏入了這個領域，以期占領一壁江山，也因此中國成為了PD-1產品開發和使用最火熱的國家之一。
PD-1是腫瘤治療的萬金油？
腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。與以往的手術、化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統。其中，PD-1是一種重要的免疫抑制分子。
根據米內網信息，截至2021年4月18日，已有約72個PD-1相關品種在中國處于研發/獲批階段。再從臨床使用數據來看，截至2020年9月，全球有4400個PD-1/ PD-L1單抗臨床試驗在研，與2017年9月相比，PD-1/ PD-L1單抗臨床試驗總數增加了3倍。同時，國內的PD-1/PD-L1市場隊伍也在不斷壯大，數據顯示，僅2020年上半年國內就有484項新藥臨床試驗初次公示，其中腫瘤領域新藥臨床試驗登記共256項，PD-1/PD-L1共有73項。
“現在我國有48個廠家在做免疫治療的藥物，美國只有4個廠家生產。這背后的原因就是中國把PD-1當做了萬金油，萬能的抗腫瘤藥物。但它只是腫瘤治療的一個方法，要根據病人的個體化情況進行應用，而且還需要注意安全性，另外從療效上看，免疫療法的最大問題是它可能出現上百個并發癥，不是每個人都可以用的。”哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍對第一財經表示。
馬軍還表示：“由于各個公司的宣傳，這個藥又變成了白菜價，非常便宜，所以說過度治療是存在的，需要禁止。PD等對有些腫瘤是不能用的，中國只批準了五種適應證，在國外有十幾種適應證，應該嚴格按照說明書，按照適應證進行治療，不能無限制地進行超適應證的治療，這是違章和違法的，它不是萬能藥，這一點必須要強調。”
想理解PD-1療法的不良反應就需要先了解PD-1的作用機理。如上文所示，PD-1是一種免疫抑制分子，在腫瘤發生發展的過程中，有些腫瘤通過PD-1介導的負性免疫調節機理來對免疫系統產生抑制，從而使得免疫系統處在一個免疫抑制的狀態，進而逃避免疫系統的監控。
人的免疫系統正如一個機體的警察系統，太強的免疫反應和太弱的免疫反應都不好。太強，機體很容易產生自身免疫性疾病，即自己的警察系統攻擊自身；太弱的話，則起不到相應的免疫保護效果，所以免疫系統強調的是免疫反應的恰到好處。而腫瘤的機體處在一個相對免疫抑制的狀態時，去除這種對免疫系統的抑制作用，將會有一個整體的抗腫瘤免疫增強的效果。
“但因為是整體提升免疫系統的反應，其中針對腫瘤組織的是我們想要的，而針對健康組織的強免疫反應，就會帶來自身免疫系統攻擊自身的不良反應。常見的如免疫介導肺炎、免疫介導結腸炎、免疫介導肝炎、免疫介導腎炎和腎功能不全等。”上海柯棣健康管理咨詢有限公司創始人、中國科學院免疫學博士楊晨對第一財經表示。
其實，除了常見的免疫過激引起的不良反應之外，PD-1的療法還會引起胚胎胎兒毒性反應。臨床研究顯示，生育期和分娩期使用PD-1有導致流產增加和嬰兒早產死亡的風險。
“以上描述的是PD-1專屬的一些不良反應，還有些常見的藥物不良反應，比如疲勞、嘔吐、腹痛、抗干細胞一致反應、低鈉血癥、肌肉骨骼關節疼痛、腹瀉等，這些屬于常見但并不太致命的不良反應。”楊晨表示。
被過度使用的PD-1
但這并沒有阻止免疫藥物在抗腫瘤診療中的應用。
根據中國藥學會發布的“2020年上半年醫院用藥監測報告——化藥與生物制品部分”，近年來品種數增幅最高的為抗腫瘤和免疫調節劑，5年品種增幅高達19.05%；5年內，使用金額增長幅度最大的為抗腫瘤和免疫調節劑，自2018年起一直居于首位。
報告還顯示，抗腫瘤藥使用金額一直保持穩步增長趨勢。2019年樣本醫院抗腫瘤藥使用金額相較于2014年增長了53.85%。6年復合增長率為17.10%（12%~15%：美國市場）。
值得注意的是，報告顯示，對比2017版和2019版醫保目錄，整體品種數增幅12.77%，其中腫瘤免疫調節藥品種增幅達64.44%。
面對如此多的不良反應和并發癥，為何PD-1仍被過度使用？
楊晨介紹，PD-1和PD-L1是最近幾年對于腫瘤免疫治療的一次飛躍進展，但是并不是所有人都對PD-1和PD-L1有應答或者能取得顯著的預后改善結果。一般認為針對PD-1或PD-L1檢測陽性的癌癥患者，使用PD-1或PD-L1單克隆抗體免疫治療，對于患者是有意義的。但這兩個治療預后標志物又不能夠完全精確指導個體用藥的預后，也就是說，PD-1或PD-L1陰性的就一定沒有治療作用。
美國醫學會雜志曾發表的關于預測免疫治療療效和生存獲益相關的研究數據顯示，在所有患者中，PD-1的基因表達陽性率分別為2.79%和1.37%，PD-1基因表達率最高的瘤種是非黑色素瘤皮膚癌（16.59%），其次是子宮內膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、結直腸癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。
“現在在使用PD-1等藥物的時候，PD-1基因表達陽性是預測指標。但實際使用過程中，即使PD-1表達陽性的患者，也可能出現藥物無效，PD-1基因表達陰性的患者，也可能有效。”楊晨表示。
面對此種情況，馬軍繼續呼吁，不要過度治療。“任何的藥物超適應證的應用和過度的治療都會給病人帶來傷害，一方面是它沒效果，另一方面是安全受到質疑。此外還需要考慮患者的經濟情況以及患者的病情。”
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