2023年，K藥（帕博利珠單抗）登頂全球藥王寶座已無懸念。眼下，市場唯一的疑惑，應該是K藥銷售額天花板能有多高？
從攻占肺癌大適應癥，到圍獵輔助/新輔助治療，K藥版圖逐日拓寬，銷售額繼續增加是必然事件。
K藥的成功，不僅為眾多PD-1抑制劑指明了方向，也給PD-L1抑制劑留下了突圍路徑。
作為PD-1的配體，PD-L1同樣是對抗腫瘤的一個重要靶點。不過，相比PD-1，全球PD-L1的適應癥開發相對滯后。如何從PD-L1抑制劑領域突圍，還有待強者給出答案。
始終保持銳意，持續突破的案例中，基石藥業是一個難得的樣本。在全球PD-L1抑制劑研發領域，基石藥業的舒格利單抗處于領跑位置。
1月3日，基石藥業宣布舒格利單抗的GEMSTONE-304臨床成功。
這意味著，舒格利單抗成為全球首個，針對無法手術切除的局部晚期、復發或轉移性食管鱗癌，取得陽性結果的PD-L1單抗。包括度伐利尤單抗、阿替利珠單抗在內的海外PD-L1單抗，均未能取得類似成果。
實際上，在此之前，舒格利單抗已拿下多個高發癌種領域“全球首個”的桂冠。此次GEMSTONE-304臨床成功，對于基石藥業更大的意義在于，舒格利單抗成功解鎖了“高發腫瘤治療大滿貫”成就。
喝彩與期待的同時，市場或許會追問：為什么是基石藥業？
率先拿下“大滿貫”
作為廣譜抗癌藥物，PD-(L)1抑制劑的天花板的高低，取決于適應癥的多寡。也正因此，全球頭部藥企，均在不斷突圍。
在PD-L1領域，基石藥業稱得上是“標桿”，其已在眾多“無人區”率先突圍。比如，上文提到的食管鱗癌適應癥。
一直以來，食管鱗癌患者都在期待更有效的新療法上市，因為傳統化療等治療手段的生存獲益情況有限。
當前，一線化療的客觀緩解率僅為30%至42.9%；中位總生存期為6.7-17.0個月，即便有效的患者生存期也不到兩年。
如今，K藥已論證了免疫療法作為食管鱗癌治療手段的可行性，舒格利單抗則有望給該適應癥患者帶來更多治療選擇。
在GEMSTONE-304臨床試驗中，舒格利單抗展現出不錯的治療效果與安全性。
可以看到，舒格利單抗的加入，顯著改善了患者的無進展生存期和總生存期。雖然具體數據有待披露，但根據基石藥業早期公布的替代終點數據來看，結果值得期待。
2020年ESMO會議上，基石藥業公布的Ib期研究顯示，該聯合治療方案作為一線治療晚期食管鱗癌的客觀緩解率達67.6%，疾病控制率達89.2%，且緩解可持續，效果遠遠超過一線化療數據。
與此同時，該聯合療法展現出良好的安全性。基石藥業表示，安全性與既往報道的舒格利單抗相關臨床研究結果一致，未發現新的安全性信號。
目前，全球尚無一款PD-L1抗體獲批用于治療食管癌，兼顧治療效果與安全性特點的舒格利單抗，無疑能夠給更多患者送去福音。
基石藥業則表示，計劃近期遞交舒格利單抗該項新適應癥的上市申請。若順利推進，舒格利單抗有望成為全球首個，在食管鱗癌一線療法獲批的PD-L1單抗。
實際上，率先“撞線”對于舒格利單抗來說已是常規操作。在此之前，舒格利單抗已在多個高發癌種領域，成功解鎖“全球首個”的成就。
比如，在大適應癥肺癌領域，舒格利單抗不僅是全球首個聯合化療獲批一線治療IV期轉移性鱗狀和非鱗狀非小細胞癌患者的PD-L1抗體；也是全球首個獲批用于治療同步或序貫放化療III期非小細胞癌患者的PD-(L)1抗體。
2022年11月，舒格利單抗GEMSTONE-303臨床研究達到主要終點。這意味著，在胃/胃食管結合部腺癌適應癥領域，舒格利單抗成為全球首個在III期研究中取得陽性結果的PD-L1單抗，且OS顯示出明顯獲益趨勢。
如今，隨著食管鱗癌三期臨床成功，舒格利單抗已解鎖多個高發癌腫領域的第一，拿下高發腫瘤治療“大滿貫”，領先于海外藥企。
如上圖所示，舒格利單抗在非小細胞肺癌、胃癌、食管癌等大適應癥一線療法的研發進度，不僅領先于阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等PD-L1抑制劑，也勝過K藥、O藥等PD-1抑制劑。
基于實力的突圍
研發一款新藥適應癥，實力與策略的正確與否，將最終決定藥品商業價值的大小。K藥如此，舒格利單抗也不例外。
舒格利單抗能夠率先拿下大滿貫桂冠，與基石藥業的策略與實力密不可分。
盡管從全球范圍來看，舒格利單抗是一個跟隨者。比如國內，其僅是第12個進入臨床階段的PD-(L)1。
但與大部分跟隨者盲從有所不同的是，從研發伊始，基石藥業貫徹聚焦高發腫瘤類型、堅持進軍大適應癥一線治療戰略決策。
正如上文所說，舒格利單抗部分率先解鎖的大適應癥一線療法，即便是K藥、O藥等先驅們，至今尚未觸及。
Biotech的本質是探索，向無人區沖鋒。從一開始就貫徹這一策略的基石藥業，也順勢拿到了“大滿貫”。
不過，看到這里，你或許會感到疑惑，舒格利單抗為什么能夠另辟蹊徑？這背后，離不開基石藥業實力的支撐。
具體拆解，“實力”可以分為兩個維度：一是舒格利單抗差異化的設計，二是基石藥業的臨床能力，前者決定著產品的天花板，后者則決定研發進度的快慢，兩者共同決定一款創新藥的前景。
眾所周知，結構可以決定分子功能，從而進一步影響其應用，PD-L1抗體也是如此。
一般而言，抗體在結合靶細胞后，會召喚免疫細胞進行打擊，且打擊手段眾多，分為ADCC效應、ADCP效應、CDC效應。
但PD-L1抗體的核心機制，是通過阻斷PD-1 / PD-L1信號通路起到抗腫瘤作用。因此，為了避免不必要的潛在副作用，PD-L1抗體通常會去掉ADCC效應、ADCP效應，羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗均是如此。
而舒格利單抗分子的獨特之處在于，其是唯一天然缺失ADCC/CDC活性，但保留ADCP活性PD-L1抗體。
天然缺失ADCC/CDC活性，能夠帶來更好的安全性，且可避免不必要的T細胞受損。保留ADCP活性，則能帶來“補刀”作用，不僅能夠引起巨噬細胞直接吞滅腫瘤細胞，增強殺傷腫瘤細胞的效果；且當ADCP效應啟動時，巨噬細胞等會將加工過的腫瘤抗原呈遞給T細胞，從而啟動長期的腫瘤特異性免疫。
另外，與多數國產PD-(L)1抗體采用雜交瘤人源化篩選的方式不同，舒格利單抗來自Ligand公司OmniRat®平臺，是一種最接近人體的IgG4單抗藥物，因此在患者體內產生免疫原性及相關毒性的風險更低。
差異化的分子，決定了舒格利單抗同類最佳的潛質。與此同時，基石藥業突出的臨床能力，是舒格利單抗后來居上的又一后盾。
在各項臨床研究中，我們都能看到基石藥業創新性的設計以及高效的運營。
比如，舒格利單抗針對III期非小細胞肺癌的3期研究，入組的除了同步放化療患者外，還包括序貫放化療患者。
這一設計的亮點在于，能夠通過覆蓋更廣的人群，縮短臨床周期，加速在無人區的突圍。而基石藥業高效的運營能力則保證了這一可能。
該臨床從2018年10月開始，首例患者入組至申請上市僅用了不到3年時間。從周期來看，甚至快過恒瑞醫藥在肺癌相近適應癥的三期臨床周期。
正是得益于此，舒格利單抗成為了全球首個獲批用于治療同步或序貫放化療III期非小細胞癌患者的PD-(L)1抗體。
可以說，任何時候，“唯快不破”都是創新藥脫穎而出的利器之一。核心在于，新藥開發的最大挑戰之一是周期長，而整個研發周期中時間最長、最復雜的正是臨床試驗階段，稍有不慎都有可能被超車，讓產品的商業價值大打折扣甚至清零。只有足夠強的臨床能力，才能將風險降到最低。
從這個角度來說，臨床開發能力也是產品差異化的重要一環，直接影響著產品的競爭力和前景。
正是得益于“基石速度”，使得舒格利單抗在全球PD-L1抑制劑的爭奪戰中保持領先身位，解鎖“大滿貫”，進而打開自身天花板。
突破內卷的答案
在腫瘤治療領域，向來有得大癌種得天下的說法。
對于基石藥業而言，舒格利單抗能夠在大癌種領域持續突圍，意味著其潛在銷售額峰值的水漲船高。
就拿食管癌來說，作為最具侵襲性的惡性腫瘤之一，是全球第七大常見癌癥和第六大癌癥死亡原因，中國更是占全球食管癌病例的近一半。國家癌癥中心統計，2020年我國食管癌患者新發病人數達25.3萬人。
在臨床中，約70%食管癌患者在疾病初診時已發展為局部晚期或有遠處轉移，即使在可手術的食管癌中，50%-60%的患者在術后會復發或發生遠處轉移。
此次舒格利單抗GEMSTONE-304研究取得成功，無疑表明其能夠解決大部分食管癌患者生存獲益不高的痛點。
不難預見，舒格利單抗在滿足臨床未滿足需求的同時，也會為基石藥業帶來可觀的商業回報。不僅是食管鱗癌，舒格利單抗此前成功突圍的肺癌、胃癌等相關適應癥，同樣如此。
這在當下內卷的市場環境中，顯得尤為重要。
當然，從研發到商業化，創新藥都是一場殘酷的競爭。biotech要想脫穎而出，不僅要有足夠強的研發實力和臨床能力，強大的合作伙伴生態也愈發重要。原因在于，合作伙伴生態能夠在管線補充、商業化協同等方面，讓biotech如虎添翼。
這一點，基石藥業依然是參考范例。在國內，基石藥業的朋友圈包括輝瑞、恒瑞醫藥等國內外藥企巨頭。其中，輝瑞負責舒格利單抗在中國大陸的商業化，恒瑞醫藥則引進了基石藥業另一款明星免疫腫瘤藥物CTLA-4單抗。
在海外，基石藥業也擁有強大的朋友圈，能使其產品的商業價值最大化。比如，得益于明星公司EQRx，舒格利單抗在國產PD-(L)1的出海征途中占得先機。
2022年12月19日，舒格利單抗聯合化療一線治療轉移性非小細胞肺癌的上市許可申請，獲英國藥品和醫療保健用品管理局受理。
由于該藥物在2021年就在英國獲得了創新許可與準入途徑ILAP資質，因此有一定概率成為第一個在英國，乃至歐洲獲批的國產PD-(L)1單抗。
有數據顯示，到2025年，歐洲PD-(L)1抗體銷售規模大約157億美元，其中英國會超過22億美元。
舒格利單抗各適應癥在歐洲上市乃至商業化工作的推進，意味著其可能給基石藥業帶來數千萬美金級別的上市許可里程碑付款，和每年上億美元銷售分成。也正因此，市場對舒格利單抗的歐洲之旅充滿期待。
不難想象，安全性更為優秀的舒格利單抗，將為聯合治療提供更多的可能性。未來，舒格利單抗的全球市場空間值得期待。
而在此之前，大部分人認為，PD-(L)1已經是一門缺乏想象空間和盈利能力的苦生意，所有藥企都不得不接受沉重又殘酷的現實。
但如今，國內外同步打開的局面，舒格利單抗依然可能助力基石藥業穩居biopharma第一陣營。
何以突破內卷？唯有實力二字。舒格利單抗的成功，再次證明了這一點。這也將給國內藥企，帶來更多啟示。
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